Кардиология:

Механизмы образования пенистых клеток при атеросклерозе

Попав в интиму артериальной стенки, моноциты захватывают липиды и превращаются в пенистые клетки или нагруженные липидами макрофаги. На поверхности большинства клеток экспрессированы классические ЛНП-рецепторы, однако они не способны регулировать накопление липидов в пенистых клетках.

Доказательством этому служат клинические проявления атеросклероза, когда у пациентов, страдающих отсутствием функционально активных ЛНП-рецепторов (гомозиготы по семейной ГХС), образуются сухожильные ксантомы, заполненные превращающимися в пенистые клетки макрофагами. ЛНП-рецепторы не участвуют в образовании пенистых клеток, поскольку их собственная активность тонко регулируется внутриклеточным содержанием холестерина (ХС).

Действительно, как только в клетку за счет рецепторного захвата липопротеинов низкой плотности (ЛНП) поступит ХС в достаточном для ее метаболических потребностей количестве, тонко настроенный механизм транскрипционного контроля заблокирует экспрессию рецептора.

Помимо классических ЛНП-рецепторов существует ряд так называемых скавенджер-рецепторов, которые, как оказалось, осуществляют избыточный захват липидов, что является характерным механизмом образования пенистых клеток. Наиболее изученный скавенджер-рецептор принадлежит семейству А.

Эти поверхностные молекулы преимущественно связывают не нативные, а модифицированные липопротеины и, видимо, участвуют в их интернализации. На мышах, предрасположенных к атеросклерозу, но имеющих мутации, связанные с отсутствием функционирующих скавенджер-рецепторов А, было показано, что избыточное образование липидных отложений выражено в меньшей степени, чем у животных с функционально активным рецептором.

Из других рецепторов, способных связывать модифицированные липопротеины и участвовать в формировании пенистых клеток, следует назвать CD36 и макросиалин; для последнего характерно преимущественное специфическое связывание с окисленными формами ЛНП.

Оказавшись в интиме и превратившись в пенистые клетки, макрофаги начинают делиться. К факторам, запускающим деление макрофагов в АБ, вероятно, следует отнести макрофагальный колониестимулирующий фактор. Этот комитоген и фактор выживания для мононуклеарных фагоцитов обнаружен в АБ у человека и животных с экспериментальным атеросклерозом.

И вновь было показано замедленное формирование липидных отложений у мышей, предрасположенных к атеросклерозу, но с отсутствием функционально активного макрофагального колониестимулирующего фактора. Кандидатами на роль макрофагальных митогенов или комитогенов могут быть ИЛ-3 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. До этого момента вновь формируемая атерома состоит в основном из перегруженных липидами макрофагов.

Такие осложнения, как фиброз, тромбоз и кальцификация, нехарактерны для липидных полос — предшественников осложненной атеромы. Имеется ряд указаний, что такие липидные полосы могут иметь, по крайней мере частично, обратное развитие.

Этапы образования атеросклеротической бляшки
Схематическое изображение развития атеросклеротической бляшки.
Этап 1: накопление части липопротеинов в интиме; модифицированные липопротеины показаны более темным цветом, модификация — окисление и гликозилирование.
Этап 2: соединения, вызывающие окислительный стресс, включая модифицированные липопротеины, индуцируют локальную продукцию цитокинов.
Этап 3: цитокины, в свою очередь, индуцируют повышенную экспрессию молекул адгезии лейкоцитов, посредством которых последние прикрепляются к эндотелию, и хемоаттрактантов, которые обеспечивают их миграцию в интиму.
Этап 4: моноциты крови, попадающие в артериальную стенку за счет взаимодействия с цитокинами-хемоаттрактантами (например, МСР-1),
получают стимулы (например, от макрофагального колониестимулирующего фактора), усиливающие экспрессию ими скавенджер-рецепторов.
Этап 5: скавенджер-рецепторы опосредуют захват модифицированных липопротеинов и ускоряют образование пенистых клеток.
Образовавшиеся из макрофагов пенистые клетки служат источником медиаторов, включая другие цитокины и эффекторные молекулы, такие как гипохлорная кислота, супероксид (O2-) и матриксные металлопротеиназы.
Этап 6: ГМК интимы делятся, другие ГМК мигрируют из медии в интиму.
Этап 7: ГМК делятся и продуцируют внеклеточный матрикс, способствуя тем самым его накоплению в растущей атеросклеротической бляшке. В такой ситуации липидная полоса превращается в фиброзно-жировое отложение.
Этап 8: на последних этапах происходит кальцификация (не показана) и продолжается фиброз, сопровождаемый иногда гибелью ГМК (в т.ч. путем апоптоза).
В результате формируется почти бесклеточная фиброзная покрышка, окружающая богатое липидами ядро, в котором также могут содержаться гибнущие или мертвые клетки и их детрит (продукт их распада).
МСР-1 — моноритарный хемоаттрактантный белок 1; ГМК — гладкомышечные клетки; ИЛ-1 — интерлейкин 1; ЛНП — липопротеины низкой плотности.

- Возврат в раздел сайта "кардиология"

Оглавление темы "Атеросклероз":
  1. Принципы лечения обмороков (синкопе, потери сознания)
  2. История изучения атеросклероза артерий
  3. Строение и функции эндотелиальных клеток артерий
  4. Строение и функции гладкомышечных клеток артерий
  5. Строение и функции интимы артерии
  6. Строение, функции медиа и адвентиции артерии
  7. Механизмы внеклеточного накопления липидов при атеросклерозе
  8. Механизмы захвата лейкоцитов при атеросклерозе
  9. Механизмы очагового накопления липидов при атеросклерозе
  10. Механизмы образования пенистых клеток при атеросклерозе
Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.