Еще одним характерным признаком атерогенеза является захват и накопление лейкоцитов на ранних этапах формирования атеросклеротического поражения. В норме эндотелиальные клетки (ЭК) устойчивы к адгезии лейкоцитов. Даже в воспаленных тканях захват и транспорт лейкоцитов осуществляется большей частью не в артериях, а в постканиллярных венулах.

Однако на очень ранних стадиях развития гиперхолестеринемии (ГХС) лейкоциты прилипают к эндотелию и путем диапедеза просачиваются между ЭК, попадая в интиму, где захватывают и накапливают липиды и превращаются в пенистые клетки. Кроме моноцитов, у человека и животных в зоне формирования раннего атеросклеротического поражения аккумулируются Т-лимфоциты.

На поверхности эндотелиальных клеток (ЭК) экспрессируются определенные молекулы адгезии лейкоцитов, которые обеспечивают прилипание моноцитов и Т-клеток к эндотелию. Известные молекулы адгезии лейкоцитов делят на две большие категории. К соединениям надсемейства иммуноглобулинов относится молекула адгезии сосудистых клеток 1 (vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1). Эта молекула привлекает особое внимание в связи с ранними этапами атерогенеза, поскольку она взаимодействует с интегрином (very late antigen-4, VLA-4), который специфически экспрессируется лейкоцитами тех классов, которые накапливаются во вновь возникшей атероме, а именно моноцитами и Т-клетками.

В исследованиях на кроликах и мышах было показано, что VCAM-1 экспрессируется на поверхности ЭК, покрывающих только что образовавшиеся участки атероматозного поражения. Среди других представителей лейкоцитарных молекул адгезии надсемейства иммуноглобулинов следует упомянуть молекулу межклеточной адгезии 1 (intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1). Эта молекула менее специфична как в отношении типов лейкоцитов, с которыми она связывается, так и в плане ее широкой и постоянной экспрессии на низком уровне ЭК во многих бассейнах кровеносного русла.

Селектины составляют другую широкую категорию лейкоцитарных молекул адгезии. Прототипичный селектин, Е-селектин («Е» от англ, endothelial — эндотелиальный; означает тип клеток, в которых селективно экспрессируется именно этот представитель семейства), по-видимому, не принимает участия в раннем атерогенезе. Е-селектин обеспечивает предпочтительный захват полиморфно-ядерных лейкоцитов, которые во вновь образованной атероме обнаруживают редко (если вообще находят); однако он играет существенную роль в процессе острого воспаления и защиты хозяина от патогенных бактерий. В ЭК, покрывающих атерому, экспрессия этой молекулы незначительна.

Другие представители этого семейства, включая Р-селектин («Р» от англ, platelet — тромбоцитарный; указывает на первоначальный источник обнаружения этой молекулы адгезии), играют, видимо, более значимую роль в захвате лейкоцитов в атероме, поскольку было показано, что ЭК, покрывающие атерому человека, действительно экспрессируют эту молекулу адгезии. Селектины обеспечивают скачкообразное или катящееся движение лейкоцитов вдоль эндотелия. Молекулы адгезии надсемейства иммуноглобулинов способствуют более плотной адгезии и иммобилизации лейкоцитов.

В исследованиях на генетически модифицированных мышах удалось доказать участие VCAM-1 и Р-селектина (включая Р-селектин как тромбоцитарного, так и эндотелиального происхождения) в развитии экспериментального атеросклероза. Появляется все больше данных, свидетельствующих в пользу накопления в атероме мононуклеарных фагоцитов различных подтипов. Функциональное значение такой селективности популяций макрофагов в АБ требует дальнейшего изучения, особенно у человека.

Как только лейкоциты прилипают к эндотелию, они должны получить сигнал к проникновению в ЭК и затем в стенку артерии. Современная концепция направленной миграции лейкоцитов предполагает активацию белковых молекул, называемых хемоаттрактантными цитокинами, или хемокинами.

Особого внимания заслуживают 2 группы хемокинов, участвующих в захвате мононуклеарных клеток, характерных для ранней атеромы. Одна из таких молекул, называемая моноцитарным хемоаттрактантным белком 1 (monocyte chemoattractant protein-1, МСР-1), продуцируется эндотелием в ответ на появление окисленных липопротеинов или другие стимулы.

При стимуляции медиаторами воспаления клетки нормальных артерий, в т.ч. ЭК и ГМК, подобно многим другим клеткам, начинают продуцировать этот хемокин. МСР-1 избирательно ускоряет направленную миграцию, или хемотаксис, моноцитов. В исследованиях, выполненных на генетически модифицированных мышах с отсутствием МСР-1 или его рецептора CCR-2, было показано замедление и ослабление атерогенеза у животных с распространенным атеросклерозом и наследственной гиперлипидемией (ГЛП).

В атеросклеротических поражениях у человека уровни экспрессии МСР-1 выше, чем в непораженных сосудах. Таким образом, присутствует причинно-следственная связь между хемокинами и захватом моноцитов в процессе атерогенеза in vivo. Было показано, что интерлейкин (ИЛ) 8 — хемокин, который связывается с CXCR2 на поверхности лейкоцитов, — тоже участвует в развитии экспериментального атеросклероза. Фракталкин, еще один уникальный, связанный с клеточной поверхностью хемокин, тоже, по-видимому, вовлечен в процесс атерогенеза.

Представители другой группы цитокинов-хемоаттрактантов также способны усиливать накопление лимфоцитов в АБ. В атероме экспрессируются 3 лимфоцит-селекгивных хемокина: IP-10, I-TAC и MIG. Интерферон гамма (IFNy) (цитокин, который присутствует в АБ) индуцирует гены, кодирующие это семейство хемоаттрактантов Т-клеток.

- Читать "Механизмы очагового накопления липидов при атеросклерозе"

1. Принципы лечения обмороков (синкопе, потери сознания)
2. История изучения атеросклероза артерий
3. Строение и функции эндотелиальных клеток артерий
4. Строение и функции гладкомышечных клеток артерий
5. Строение и функции интимы артерии
6. Строение, функции медиа и адвентиции артерии
7. Механизмы внеклеточного накопления липидов при атеросклерозе
8. Механизмы захвата лейкоцитов при атеросклерозе
9. Механизмы очагового накопления липидов при атеросклерозе
10. Механизмы образования пенистых клеток при атеросклерозе