Кардиология:

Механизмы захвата лейкоцитов при атеросклерозе

Еще одним характерным признаком атерогенеза является захват и накопление лейкоцитов на ранних этапах формирования атеросклеротического поражения. В норме эндотелиальные клетки (ЭК) устойчивы к адгезии лейкоцитов. Даже в воспаленных тканях захват и транспорт лейкоцитов осуществляется большей частью не в артериях, а в постканиллярных венулах.

Однако на очень ранних стадиях развития гиперхолестеринемии (ГХС) лейкоциты прилипают к эндотелию и путем диапедеза просачиваются между ЭК, попадая в интиму, где захватывают и накапливают липиды и превращаются в пенистые клетки. Кроме моноцитов, у человека и животных в зоне формирования раннего атеросклеротического поражения аккумулируются Т-лимфоциты.

На поверхности эндотелиальных клеток (ЭК) экспрессируются определенные молекулы адгезии лейкоцитов, которые обеспечивают прилипание моноцитов и Т-клеток к эндотелию. Известные молекулы адгезии лейкоцитов делят на две большие категории. К соединениям надсемейства иммуноглобулинов относится молекула адгезии сосудистых клеток 1 (vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1). Эта молекула привлекает особое внимание в связи с ранними этапами атерогенеза, поскольку она взаимодействует с интегрином (very late antigen-4, VLA-4), который специфически экспрессируется лейкоцитами тех классов, которые накапливаются во вновь возникшей атероме, а именно моноцитами и Т-клетками.

В исследованиях на кроликах и мышах было показано, что VCAM-1 экспрессируется на поверхности ЭК, покрывающих только что образовавшиеся участки атероматозного поражения. Среди других представителей лейкоцитарных молекул адгезии надсемейства иммуноглобулинов следует упомянуть молекулу межклеточной адгезии 1 (intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1). Эта молекула менее специфична как в отношении типов лейкоцитов, с которыми она связывается, так и в плане ее широкой и постоянной экспрессии на низком уровне ЭК во многих бассейнах кровеносного русла.

Селектины составляют другую широкую категорию лейкоцитарных молекул адгезии. Прототипичный селектин, Е-селектин («Е» от англ, endothelial — эндотелиальный; означает тип клеток, в которых селективно экспрессируется именно этот представитель семейства), по-видимому, не принимает участия в раннем атерогенезе. Е-селектин обеспечивает предпочтительный захват полиморфно-ядерных лейкоцитов, которые во вновь образованной атероме обнаруживают редко (если вообще находят); однако он играет существенную роль в процессе острого воспаления и защиты хозяина от патогенных бактерий. В ЭК, покрывающих атерому, экспрессия этой молекулы незначительна.

Другие представители этого семейства, включая Р-селектин («Р» от англ, platelet — тромбоцитарный; указывает на первоначальный источник обнаружения этой молекулы адгезии), играют, видимо, более значимую роль в захвате лейкоцитов в атероме, поскольку было показано, что ЭК, покрывающие атерому человека, действительно экспрессируют эту молекулу адгезии. Селектины обеспечивают скачкообразное или катящееся движение лейкоцитов вдоль эндотелия. Молекулы адгезии надсемейства иммуноглобулинов способствуют более плотной адгезии и иммобилизации лейкоцитов.

Захват липопротеинов низкой плотности
Препарат аорты кролика после внутривенного введения липопротеинов низкой плотности (ЛНП) человека, подготовленный для сканирующей электронной микроскопии методом замораживания-травления.
В субэндотелиальной области интимы обнаруживаются круглые частицы ЛНП, прикрепленные к цепям протеогликана.
Связываясь с частицами ЛНП, молекулы протеогликана тормозят пересечение интимы этими липопротеинами и способствуют их накоплению.
ЛНП, связанные с протеогликанами, особенно подвержены окислению.
Внеклеточное накопление липопротеинов является одним из первых морфологических изменений, отмечаемых у экспериментальных животных на фоне атерогенной диеты.

В исследованиях на генетически модифицированных мышах удалось доказать участие VCAM-1 и Р-селектина (включая Р-селектин как тромбоцитарного, так и эндотелиального происхождения) в развитии экспериментального атеросклероза. Появляется все больше данных, свидетельствующих в пользу накопления в атероме мононуклеарных фагоцитов различных подтипов. Функциональное значение такой селективности популяций макрофагов в АБ требует дальнейшего изучения, особенно у человека.

Как только лейкоциты прилипают к эндотелию, они должны получить сигнал к проникновению в ЭК и затем в стенку артерии. Современная концепция направленной миграции лейкоцитов предполагает активацию белковых молекул, называемых хемоаттрактантными цитокинами, или хемокинами.

Особого внимания заслуживают 2 группы хемокинов, участвующих в захвате мононуклеарных клеток, характерных для ранней атеромы. Одна из таких молекул, называемая моноцитарным хемоаттрактантным белком 1 (monocyte chemoattractant protein-1, МСР-1), продуцируется эндотелием в ответ на появление окисленных липопротеинов или другие стимулы.

При стимуляции медиаторами воспаления клетки нормальных артерий, в т.ч. ЭК и ГМК, подобно многим другим клеткам, начинают продуцировать этот хемокин. МСР-1 избирательно ускоряет направленную миграцию, или хемотаксис, моноцитов. В исследованиях, выполненных на генетически модифицированных мышах с отсутствием МСР-1 или его рецептора CCR-2, было показано замедление и ослабление атерогенеза у животных с распространенным атеросклерозом и наследственной гиперлипидемией (ГЛП).

В атеросклеротических поражениях у человека уровни экспрессии МСР-1 выше, чем в непораженных сосудах. Таким образом, присутствует причинно-следственная связь между хемокинами и захватом моноцитов в процессе атерогенеза in vivo. Было показано, что интерлейкин (ИЛ) 8 — хемокин, который связывается с CXCR2 на поверхности лейкоцитов, — тоже участвует в развитии экспериментального атеросклероза. Фракталкин, еще один уникальный, связанный с клеточной поверхностью хемокин, тоже, по-видимому, вовлечен в процесс атерогенеза.

Представители другой группы цитокинов-хемоаттрактантов также способны усиливать накопление лимфоцитов в АБ. В атероме экспрессируются 3 лимфоцит-селекгивных хемокина: IP-10, I-TAC и MIG. Интерферон гамма (IFNy) (цитокин, который присутствует в АБ) индуцирует гены, кодирующие это семейство хемоаттрактантов Т-клеток.

Этапы образования атеросклеротической бляшки
Схематическое изображение развития атеросклеротической бляшки.
Этап 1: накопление части липопротеинов в интиме; модифицированные липопротеины показаны более темным цветом, модификация — окисление и гликозилирование.
Этап 2: соединения, вызывающие окислительный стресс, включая модифицированные липопротеины, индуцируют локальную продукцию цитокинов.
Этап 3: цитокины, в свою очередь, индуцируют повышенную экспрессию молекул адгезии лейкоцитов, посредством которых последние прикрепляются к эндотелию, и хемоаттрактантов, которые обеспечивают их миграцию в интиму.
Этап 4: моноциты крови, попадающие в артериальную стенку за счет взаимодействия с цитокинами-хемоаттрактантами (например, МСР-1),
получают стимулы (например, от макрофагального колониестимулирующего фактора), усиливающие экспрессию ими скавенджер-рецепторов.
Этап 5: скавенджер-рецепторы опосредуют захват модифицированных липопротеинов и ускоряют образование пенистых клеток.
Образовавшиеся из макрофагов пенистые клетки служат источником медиаторов, включая другие цитокины и эффекторные молекулы, такие как гипохлорная кислота, супероксид (O2-) и матриксные металлопротеиназы.
Этап 6: ГМК интимы делятся, другие ГМК мигрируют из медии в интиму.
Этап 7: ГМК делятся и продуцируют внеклеточный матрикс, способствуя тем самым его накоплению в растущей атеросклеротической бляшке. В такой ситуации липидная полоса превращается в фиброзно-жировое отложение.
Этап 8: на последних этапах происходит кальцификация (не показана) и продолжается фиброз, сопровождаемый иногда гибелью ГМК (в т.ч. путем апоптоза).
В результате формируется почти бесклеточная фиброзная покрышка, окружающая богатое липидами ядро, в котором также могут содержаться гибнущие или мертвые клетки и их детрит (продукт их распада).
МСР-1 — моноритарный хемоаттрактантный белок 1; ГМК — гладкомышечные клетки; ИЛ-1 — интерлейкин 1; ЛНП — липопротеины низкой плотности.

- Читать "Механизмы очагового накопления липидов при атеросклерозе"

Оглавление темы "Атеросклероз":
  1. Принципы лечения обмороков (синкопе, потери сознания)
  2. История изучения атеросклероза артерий
  3. Строение и функции эндотелиальных клеток артерий
  4. Строение и функции гладкомышечных клеток артерий
  5. Строение и функции интимы артерии
  6. Строение, функции медиа и адвентиции артерии
  7. Механизмы внеклеточного накопления липидов при атеросклерозе
  8. Механизмы захвата лейкоцитов при атеросклерозе
  9. Механизмы очагового накопления липидов при атеросклерозе
  10. Механизмы образования пенистых клеток при атеросклерозе
Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.