Варфарин — антагонист витамина К. Варфарин препятствует гамма-карбоксилированию протромбина и факторов II, VII, IX и X, в результате их активность снижается. Максимальное действие варфарина развивается обычно через 5 сут после начала приема препарата, хотя протромбиновое время, по изменению которого судят о действии препарата, начинает удлиняться гораздо раньше.

Увеличение протромбинового времени, используемое для подбора дозы варфарина, может первоначально отражать снижение концентрации фактора VII, имеющего период полувыведения 6 час, тогда как период полувыведения фактора II составляет 5 дней. Определение протромбинового времени должно быть стандартизовано и выражено в пересчете на МНО, но не в виде отношения протромбинового времени или протромбинового времени в секундах. Для пациентов с ВТЭ целевой уровень МНО обычно находится в пределах от 2 до 3.

Подобрать и контролировать дозу варфарина сложно. Обычно ее подбирают путем «обоснованного предположения» в сочетании с методом проб и ошибок. Мнения относительно оптимальной начальной дозы варфарина 5 или 10 мг существенно различаются. В одном открытом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) 50 пациентов с острой венозной тромбоэмболии (ВТЭ) сравнивали две схемы первоначальной терапии варфарином (5 мг vs 10 мг). Все участники получали фондапаринукс в течение как минимум 5 дней в качестве перехода к терапии варфарином.

Первичную конечную точку определяли как количество дней, необходимых для достижения двух последовательных значений МНО > 1,9. Среднее время достижения двух последовательных целевых значений МНО составило 5 дней в обеих группах (р = 0,69) независимо от начальной дозы варфарина (5 или 10 мг) при использовании должных номограмм дальнейшей коррекции дозы. Подобные оптимистические результаты означают, что у врачей есть 2 разные проверенные и эффективные начальные дозы варфарина и номограммы для лечения пациентов с клиникой острой ВТЭ.

а) Фармакогенетика варфарина. Большая вариабельность ответа организма на различные дозы варфарина и частые осложнения в виде крово течений нередко сопровождают начало терапии этим препаратом. Недавно были обнаружены генетические детерминанты, определяющие дозозависимый эффект варфарина, поэтому комплексный фармакогенетический подход дает большие возможности в улучшении эффективности и безопасности начальной терапии варфарином. Поддерживающие дозы варфарина можно определить на основании оценки демографических, клинических и фармакогенетических факторов.

Некоторым пациентам достаточно крайне низких доз варфарина (1,5 мг или менее) при отсутствии печеночной недостаточности, лекарственных взаимодействий или сопутствующей патологии. Такие индивидуумы обычно являются носителями аллеля CYP2C9, связанного с замедленным гидроксилированием S-варфарина. Если фармакогенетический профиль варфарина не определен на момент начала терапии, то у подобных пациентов весьма высок риск развития геморрагических осложнений. Скрининг вариантов генотипа CYP2C9 с быстрой оценкой результатов позволит клиницистам разработать индивидуальные протоколы подбора дозы варфарина и снизить риск, связанный с избыточной антикоагуляцией.

Изучение гаплотипов гена рецепторов витамина К может помочь стратифицировать пациентов на группы с потребностью в низкой, средней или высокой дозе варфарина. Наличием различных вариантов гена, кодирующего 1 субъединицу витамин К-эпоксид редуктазы (VKORC1), можно объяснить = 25% вариантов в дозировании варфарина. Знания генетических профилей CYP2C9 и VKORC1 могут быть использованы для оптимизации начальной терапии варфарином с учетом индивидуальных особенностей пациента.

б) Прикрытие гепарином начала лечения варфарином. При начальной терапии варфарином в качестве монотерапии, без использования НФГ, НМГ или фондапаринукса, может произойти парадоксальная гиперкоагуляция, что увеличивает вероятность рецидива тромбозов. Монотерапия варфарином снижает уровень двух эндогенных антикоагулянтов — белков С и S, в результате повышается тромбогенный потенциал. Прикрытие варфарина назначением парентерального антикоагулянта в течение не менее 5 дней позволит нейтрализовать прокоагулянтный эффект варфарина.

в) Контроль лечения варфарином. Мониторирование терапии варфарином требует от врача, образно говоря, навыков канатоходца. Передозировка препарата может быть чревата геморрагическими осложнениями. (Всем пациентам, принимающим варфарин, рекомендуется носить специальные медицинские браслеты, подающие сигналы тревоги для оповещения медицинского персонала, чтобы быстро нейтрализовать варфарин в случае массивных кровотечений при больших травмах.) При использовании субтерапевтических доз пациенты подвергаются риску рецидивов венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Дозу варфарина следует снижать при лечении ослабленных или пожилых пациентов.

На эффекты варфарина влияет большое количество лекарств и продуктов питания. Большинство ант ибиотиков увеличивают МНО, но некоторые, например рифампин, наоборот, снижают его. Даже такое на первый взгляд безобидное лекарство, как ацетаминофен, может повышать МНО в зависимости от дозы. Зеленые листовые овощи, наоборот, снижают МНО, т.к. содержат витамин К, поэтому пациентам, употребляющим в пищу зеленые овощи в больших количествах, нужны большие дозы варфарина. Сопутствующее употребление продуктов с антитромбоцитарным действием, например биодобавок с рыбьим жиром, витамина Е и алкоголя, может повысить риск кровотечений без увеличения МНО.

Создание специализированных клиник антикоагулянтной терапии, укомплектованных соответствующим персоналом (медсестрами или фармацевтами), решило многие проблемы, связанные с назначением варфарина, обеспечив более эффективное и безопасное лечение антикоагулянтами. В наблюдательном когортном исследовании 6645 пациентов, получавших варфарин, 3323 больных наблюдали в специализированных клиниках антикоагулянтной терапии. В контрольную группу вошли 3322 пациента, которых лечили семейные врачи. Результаты показали, что среди пациентов, наблюдавшихся в специализированных клиниках, вероятность осложнений, связанных с антикоагулянтной терапией, была на 39% ниже, чем в контрольной группе.

Такой результат был достигнут за счет поддержания целевого уровня МНО. У пациентов, лечившихся в специализированных клиниках, терапевтический уровень МНО поддерживался на протяжении 63,5% времени наблюдения, в то время как в контрольной группе — в течение 55,2%.

По данным систематического обзора и регрессионного метаанализа, выбор места наблюдения пациента, получающего антикоагулянтную терапию, имеет решающее значение для успешности лечения. В отчете, включавшем сведения о 50 208 пациентах из 67 исследований, указано, что у больных, наблюдавшихся в специализированных клиниках или участвовавших в клинических исследованиях, терапевтический уровень МНО сохранялся в течение 66% времени наблюдения. У пациентов, наблюдавшихся по месту жительства, уровень МНО поддерживался в терапевтических пределах только в течение 57% периода наблюдения.

Уровень МНО можно провери ть за 2 мин с помощью переносных устройств, взяв кровь из пальца. Пациентов можно обучить поддерживать свое МНО на должном уровне и контролировать дозу варфарина в домашних условиях. В рандомизированном исследовании, включавшем 737 пациентов, сравнивали метод самоконтроля пациента с традиционным методом ведения пациента. Результаты не выявили разницы между двумя группами относительно поддержания целевого уровня МНО. Однако осложнения, связанные с применением антикоагулянтов (в основном тромбоэмболические), чаще возникали в группе традиционного метода ведения пациента по сравнению с больными, контролировавшими терапию пероральными антикоагулянтами самостоятельно (7,3% vs 2,2%).

В систематическом обзоре и метаанализе была дана оценка самостоятельному мониторированию и коррекции дозы пероральных антикоагулянтов 3049 пациентами в 14 клинических исследованиях. По сравнению с традиционным способом ведения пациента самоконтроль МНО ассоциировался с уменьшением случаев тромбоэмболий на 55% и снижением показателей смертности от всех причин на 39%. Наблюдалось также уменьшение тяжелых геморрагических осложнений на 35%. Среди пациентов, способных самостоятельно контролировать и одновременно корректировать антикоагулянтную терапию, случаи тромбоэмболии наблюдались реже на 73%, а смертность была ниже на 63% по сравнению с больными, которые только контролировали терапию.

- Читать "Осложнения антикоагулянтной терапии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 5.11.2018