Взаимосвязь гиперпролактинемии и аутоиммунных заболеваний

Пролактин — это пептидный гормон, секретируемый передней долей гипофиза, с признанным влиянием на репродуктивную функцию и лактацию. Пролактин также синтезируется в лимфоцитах и моноцитах, которые также экспрессируют рецепторы пролактина, поэтому он может действовать как аутокринным, так и паракринным путем.

Он имеет структуру, напоминающую таковую у цитокинов, со схожими рецепторными участками и путями передачи сигнала. Как и цитокины, пролактин обладает несколькими иммуномодулирующими эффектами, такими как влияние на созревание Т-клеток и активация макрофагов, которые увеличивают высвобождение цитокинов.

Он активирует антиген-презентирующие молекулы и может ингибировать апоптоз аутореактивных В-клеток, увеличивая образование антител. Было высказано предположение, что пролактин способствует развитию аутоиммунных заболеваний с преобладанием лимфоцитов Тх-1, стимулируя экспрессию рецепторов ИЛ-2 на поверхности лимфоцитов и высвобождение интерферона у из макрофагов и клеток естественных киллеров.

При аутоиммунных заболеваниях с преобладанием Тх2-лимфоцитов пролактин стимулирует развитие антигенпрезентирующих клеток и активирует продукцию аутоантител В-лимфоцитами. Исследования на животных показывают, что при определенных генетических условиях пролактин может действовать как фактор нарушения чувствительности. Таким образом, потенциальное участие пролактина в патогенезе аутоиммунных заболеваний было изучено в различных исследованиях (Costanza и соавт., 2015; Jara и соавт., 2017).

В исследовании «случай-контроль», в котором сравнивались 100 пациентов с пролактиномой и сопоставимая контрольная группа с нефункционирующей аденомой гипофиза, аутоиммунное заболевание было обнаружено у 28% и 16% соответственно, что выше, чем предполагаемая распространенность в 5-8% в общей популяции. ОШ между группами становилось более значительным после 43 лет по мере увеличения возраста (ОШ 4,17 у пациентов старше 45 лет и 15,7 у пациентов старше 55 лет). Наиболее часто встречались аутоиммунные заболевания щитовидной железы (70% против 61%).

Ревматологические заболевания выявлялись редко: псориатический артрит у 3% и гранулематоз с полиангитом у 1% пациентов с пролактиномой по сравнению с СЗСТ у 1%, СШ у 1% и склеродермией у 1% пациентов с нефункционирующей аденомой. Неожиданно повышенный риск аутоиммунных заболеваний в группе пациентов с нефункционирующей аденомой, как предполагалось, был вторичным по отношению к преходящей гиперпролактинемии из-за масс-эффекта или простого медицинского обследования (Larouche и соавт., 2016).

Следует отметить, что иммунностимулирующая роль пролактина является спорной, так как у мышей с «выключенным» геном рецептора пролактина обнаруживаются нормально функционирующие Т и В-клетки (Bouchard и соавт., 1999).

а) Взаимосвязь пролактина и системной красной волчанки (СКВ). Гиперпролактинемия описана у 20-30% пациентов с СКВ. Лимфоциты пациентов с СКВ обладают большей способностью вырабатывать и высвобождать пролактин, чем лимфоциты пациентов из группы контроля, но точная причина повышения уровня пролактина у пациентов с СКВ неизвестна (Jara и соавт., 2017).

В исследовании, включавшем 26 пациентов с СКВ, 20 пациентов с РА, 28 пациентов с антителами к щитовидной железе и 28 пациентов контрольной группы, уровни пролактина были значительно выше в группе СКВ, чем в трех других группах, а гиперпролактинемия была обнаружена у 12% пациентов с СКВ (Kramer и соавт., 2005).

Пролактин может являться независимым фактором, связанным с активностью СКВ (Jacobi и соавт., 2001; Vera-Lastra и соавт., 2003) и степенью поражения (Ugarte-Gil и соавт., 2014). Описаны случаи гиперпролактинемии у женщин с СКВ легкой степени; в некоторых случаях наблюдалась корреляция между уровнями пролактина и дцДНК (Walker и соавт., 2001).

Сетчатое ливедо (системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром)

Повышенный уровень пролактина во время беременности у пациенток с СКВ был ассоциирован с волчанкой и неблагоприятными исходами для плода (преждевременные роды и низкая масса тела при рождении). В этом исследовании у 8 из 15 беременных пациенток с СКВ также имелся положительный титр волчаночного антикоагулянта, известного фактора риска неблагоприятных исходов беременности (Jara и соавт., 2007b).

Учитывая, что пролактин может способствовать развитию аберрантного иммунного ответа у пациентов с СКВ, а измененный иммунный ответ способствует поддержанию высоких уровней пролактина, пациентам с СКВ назначались дофаминергические препараты. Два клинических испытания с участием небеременных пациенток с СКВ показали снижение частоты обострений заболевания после лечения бромокриптином (Alvarez-Nemegyei и соавт., 1998; McMurray и соавт., 1995); также сообщалось о случаях развития СКВ после прекращения приема бромокриптина (McMurray и соавт., 1995; Walker, 2001).

В исследовании с участием 20 беременных пациенток с СКВ лечение бромокриптином предотвращало обострения и улучшало исходы для плода и матери по сравнению с лечением преднизолоном в дозе 10 мг (Jara и соавт., 2007а, 2017). Однако корреляция между уровнями пролактина и СКВ была обнаружена не во всех исследованиях. В небольшом исследовании не получавших лечение пациентов с недавно диагностированной СКВ базальный и стимулированный уровни пролактина были одинаковыми у пациентов с СКВ и пациентов контрольной группы (Koller и соавт., 2004).

б) Пролактин и ревматоидный артрит. Данные относительно связи уровня пролактина и течения РА противоречивы. Хотя риск развития РА увеличивается у кормящих женщин, до сих пор неясно, вызывает ли пролактин провоспалительные или противовоспалительные эффекты при РА. Более того, при РА уровень пролактина в плазме в среднем не повышен.

Значение при РА может иметь местно синтезируемый в суставах пролактин. Пролактин был обнаружен в синовиальной жидкости коленных суставов. Макрофаги и Т-клетки, инфильтрирующие синовиальную оболочку у пациентов с РА, секретируют пролактин, который стимулирует пролиферацию и продукцию воспалительных цитокинов и металлопротеиназы синовиальными клетками.

Экспрессия мРНК пролактина в синовиальной ткани при РА коррелирует с несколькими клиническими показателями заболевания.

Нуклеиновая кислота 1149G ассоциирована с повышенной экспрессией мРНК пролактина вне гипофиза. В одном из метаанализов была обнаружена существенная корреляция между склонностью к РА и полиморфизмом пролактина 1149G/T среди лиц европеоидной расы (Lee и соавт., 2015). Имеются противоречивые данные о влиянии бромокриптина на активность РА, и этот вопрос следует изучить в контролируемых исследованиях.

Эти и другие данные подтверждают мнение о том, что пролактин может способствовать развитию РА. С другой стороны, на животных моделях было обнаружено, что пролактин играет защитную роль в предотвращении повреждения суставов (Tang и соавт., 2017).

в) Пролактин и синдром Шегрена. Сообщалось, что пролактин повышен у 5—50% пациентов с СШ по сравнению со здоровыми лицами из группы контроля, а в малых слюнных железах пациентов с СШ наблюдается повышенная экспрессия мРНК пролактина и самого гормона (El Miedany и соавт., 2004; Mavragani и соавт., 2012).

Синдром Шегрена.
(А) Увеличение слюнной железы.
(Б) Интенсивная лимфоцитарная и плазмоклеточная инфильтрация с эпителиальной гиперплазией протока слюнной железы.

Видео гормоны гипофиза в норме и при патологии

- Читать "Взаимосвязь патологии паращитовидных желез и аутоиммунных заболеваний"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 26.1.2023