Механизмы лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis)

По современной классификации, специфические ПТП делятся на основные (первого ряда) и резервные (второго ряда). К препаратам первого ряда относятся изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид и этамбутол, которые применяются для лечения больных с впервые выявленным заболеванием и рецидивами туберкулеза. Они обладают бактерицидным действием и хорошо переносятся больными.

К препаратам второго ряда относят канамицин, капреомицин, этионамид, циклосерин, парааминосалициловую кислоту (ПАСК) и фторхинолоны (левофлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин), а также производные от них и некоторых препаратов 1-го ряда: амикацин, рифабутин, микобутин, биомицин. Условно также выделяют препараты третьего ряда, которые обладают противотуберкулезной активностью, но схемы лечения ими находятся в разработке: амоксиклав с клавуленовой кислотой, метранидазол, клофазимин, кларитромицин, тиацетазон. Препараты 2-го ряда обладают менее выраженным бактерицидным действием и большим побочным эффектом.

Микобактерии исходно характеризуются высокой природной устойчивостью ко многим антибактериальным препаратам широкого спектра действия.

Различают первичную и вторичную лекарственную устойчивость МБТ. Под первичной устойчивостью понимают таковую, когда устойчивая культура МБТ выявлена у больного, не принимавшего ранее или принимавшего ПТП не более месяца. Первичная лекарственная устойчивость имеет большое клиническое и эпидемиологическое значение.

Если исходно чувствительная культура МБТ, выделенная у пациента на фоне противотуберкулезной терапии, приобрела в ходе лечения устойчивость, в этом случае говорят о приобретенной (вторичной) лекарственной устойчивости. Приобретение лекарственной устойчивости среди впервые выявленных больных, как правило, является результатом неадекватного лечения, связанного с неверным подбором препаратов, несоблюдением режима их приема, снижением дозировок препаратов, плохим качеством препаратов и т.д.

Эти факторы приводят к снижению концентрации препаратов в крови, а в последующем и к значительному росту числа лекарственно-устойчивых форм, запуская в микобактериях механизмы L-транформации. Регистрация данного вида устойчивости является объективным клиническим критерием неэффективно проводимой химиотерапии.

В структуре лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза различают следующие виды:

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ или MDR — Multi-drug Resistance, англ.) — вид устойчивости МБТ к двум основным ПТП — изониазиду и рифампицину одновременно (независимо от наличия резистентности к другим препаратам).

Экстенсивная или широкая лекарственная устойчивость — (XDR — Extensively Drug Resistance, англ.) множественная лекарственная устойчивость в сочетании с устойчивостью к фторхинолонам и к одному из группы инъекционных препаратов: канамицину или/и амикацину или/и капреомицину.

На практике важное значение имеет также перекрестная устойчивость — явление, когда возникновение устойчивости к одному препарату влечет за собой устойчивость к другим препаратам. Развитие перекрестной устойчивости обусловлено сходством химической структуры некоторых ПТП.

Лекарственная устойчивость, т.е. возможность размножаться в присутствии лекарственных препаратов, является фундаментальным биологическим свойством не только для М. tuberculosis.

В настоящее время определены различные молекулярные механизмы устойчивости микобактерий туберкулеза к ПТП:

- инактивация антибиотика (ферментная инактивация), например, бета-лакта-мазами;

- модификация мишени действия (изменение пространственной конфигурации белка вследствие мутации соответствующего участка генома);

- гиперпродукция мишени, приводящая к изменению соотношения агент-мишень и высвобождению части белков жизнеобеспечения бактерии;

- активное выведение препарата из микробной клетки (эффлюкс) вследствие включения стрессорных механизмов защиты;

- изменение параметров проницаемости внешних структур микробной клетки, блокирующих способность антибиотика проходить внутрь клетки;

- включение метаболического «шунта» (обходного пути обмена).

Механизмы лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis)

Помимо прямого воздействия на метаболизм микробных клеток многие антибактериальные препараты (бензилпенициллин, стрептомицин, рифампицин) приводят к появлению измененных форм микобактерий (протопласты, L-формы), а также способствуют переходу клеток МБТ в дормантное состояние, при этом интенсивность обмена веществ МВТ снижается и бактериальные клетки становятся невосприимчивыми к действию ПТП.

Все механизмы защиты обеспечивают неодинаковую степень устойчивости, что необходимо учитывать в клинической практике.

По общепринятому мнению, основными причинами развития лекарственной устойчивости (ЛУ) М. tuberculosis к ПТП являются мутации в гене, ответственном за синтез белка-мишени действия препарата или в гене-регуляторе активности синтеза, гиперпродукция метаболитов, инактивирующих препарат, а также включение других механизмов, ведущих к потере эффективности препарата. Подобные мутации могут встречаться и у природных («диких») штаммов М. tuberculosis еще до их контакта с противотуберкулезными препаратами.

В настоящее время для каждого ПТП первого ряда и для большинства резервных препаратов определен хотя бы один ген, специфические мутации в котором приводят к развитию устойчивых вариантов микобактерий. В таблице ниже приводятся основные противотуберкулезные препараты, их активность, мишени их действия и гены, мутации в которых приводят к развитию лекарственной устойчивости.

В большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда имеется некое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов. С учетом того, что в каверне величина микобактериальной популяции весьма значительна и составляет до 108-11, там имеются клетки, устойчивые ко всем противотуберкулезным препаратам. В очагах же и осумкованных казеозных фокусах 102-5 клеток устойчиво к противотуберкулезным препаратам. Поскольку большинство мутаций специфично для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, возникают только к одному препарату. Это определяется как первичная спонтанная (эндогенная) лекарственная устойчивость М. tuberculosis.

Основным механизмом формирования лекарственной устойчивости является селекция, отбор лекарственно-устойчивых мутантов в присутствии ПТП. Накопление мутантных форм в микобактериальной популяции является основой развития лекарственной устойчивости к нескольким ПТП.

Устойчивость к тому или иному препарату не дает каких-либо преимуществ к выживанию для клеток М. tuberculosis до тех пор, пока популяция микобактерий не будет подвергаться воздействию данного препарата.

Генетические механизмы развития лекарственной устойчивости М. tuberculosis лежат в основе явления перекрестной устойчивости (кросс-резистентности), когда наблюдается генетически обусловленная лекарственная устойчивость к нескольким препаратам одновременно. Так, устойчивость М. tuberculosis к этионамиду (протионамиду) можно встретить у больных, никогда не получавших этот препарат, если М. tuberculosis, выделенные у данного больного, уже устойчивы к изониазиду.

Мутация гена и продукция дефектного белка InhA (иноилредуктаза) приводят к нарушению конечного этапа синтеза жирных кислот клеточной стенки, который является мишенью действия и изониазида, и этионамида (протионамида). Перекрестная устойчивость характерна для изониазида и его производных (феназида, фтивазида и метазида), для рифампицина и его производных (рифабутина и рифампентина), для аминогликозидов (стрептомицина, канамицина и амикацина), для полипептидов (капреомицина и виомицина) и для всех противотуберкулезных фторхинолонов.

Видео строение, микробиология возбудителя туберкулеза (M. tuberculosis)

- Читать далее "Определение лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 6.12.2019

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.