Патогенез и клиника менингококковой инфекции

В результате многосторонних исследований сложилась следующая картина развития и течения менингокковой инфекции.

В составе распыленных капелек (аэрозоля) слюны и носоглоточной слизи от инфицированного лица менингококк попадает на слизистую оболочку верхних дыхательных путей другого лица при вдыхании. На слизистой оболочке менингококк приводит в действие факторы, обеспечивающие ему колонизацию. Он подавляет движение ресничек эпителия вплоть до их «срезания», преодолевает слой вязкой слизи благодаря нейраминидазе, разрушает секреторный IgA, инактивирует присутствующий на слизистых лизоцим. При этом ему приходится бороться с окружающей нормальной микрофлорой за участки прикрепления. Таким образом, менингококк создает себе «плацдарм» на слизистой оболочке верхних дыхательных путей.

Прикрепившись к безресничным клеткам эпителия благодаря пилям, менингококк образует в месте прикрепления колонии. Пили обеспечивают передвижение кокков по поверхности и сцепление их между собой, способствуя образованию биопленки.

Описанный процесс называется колонизацией и проходит для человека незамеченным. В большинстве случаев колонизация длится одну неделю или дольше (до 6-9 мес.) и прекращается благодаря воздействию защитных сил организма, в том числе иммунитета к факторам колонизации. Этот бессимптомно протекающий инфекционный процесс называется «здоровое бактерионосительство». Вызвавшие его менингококки обычно не имеют капсул, но богаты факторами колонизации — пилями, IgA-протеазой, антилизоцимной активностью. Длительная колонизация обычно проявляется в виде биопленки, предохраняющей клетки от внешних воздействий.

Однако примерно у 1/3-1/6 инфицированных лиц в первые дни колонизации часть клеток менингококка проникает в субэпителиальный слой, где вызывает местный воспалительный процесс — назофарингит. Перед этим менингококк убирает ставшие ненужными пили и капсулу и десиализирует ЛОС. При помощи обнажившихся поверхностных белков Ора и Орс паразит плотно прикрепляется к мембране эпителиальной клетки и внедряется в нее. Этот процесс происходит следующим образом.

Контакт с пилями приводит к изменению цитоскелета эпителиальной клетки и его основного компонента — актина. В месте прикрепления менингококка под влиянием белков — порина В и Орс образуется вдавление, и клетка паразита обволакивается вытянутыми микроворсинками — длинными поверхностными выростами эпителия. Активация клетки хозяина происходит в результате вмешательства пилей, а затем порина и Орс в межмолекулярные сигналы внутри эпителиальной клетки, которая в конце концов поглощает клетку паразита. Такое поглощение называется «непрофессиональным» фагоцитозом.

Фагоцитированный менингококк оказывается внутри вакуоли — фагосомы, окруженной вдавившейся и отшнуровавшейся внутрь оболочкой эпителиальной клетки. Менингококк разрушает оболочку фагосомы, воздействуя на ее компонент — белок LAMP1 протеазой, расщепляющей IgA, и, как оказалось, мембранный белок LAMP1. Подобный феномен описан и для гонококка (см. выше). Однако, в отличие от последнего, менингококк, находящийся в эпителиальных клетках, не вызывает их гибели и довольно быстро (через 4-6 ч) исчезает оттуда. При помощи порина В он проходит сквозь базальную стенку эпителиальной клетки и оказывается в подслизистом слое. Прохождение менингококка через клетку называется трансцитозом.

В подслизистом пространстве развивается местный воспалительный процесс — назофарингит, стимулируемый цитокинами, выброс которых индуцирован ЛОС. В субэпителиальном пространстве имеется тканевая жидкость, содержащая фагоциты и комплемент, поэтому менингококки снова «вооружены» капсулами и анализированными ЛОС, опять появляются пили.

Клинически назофарингит протекает легко и через 5-7 дней обычно оканчивается выздоровлением. Но у очень незначительной части инфицированных лиц (1 из 1000 или реже), обычно не имеющих антикапсулярной защиты или страдающих дефицитом комплемента, менингококки проникают в кровяное русло. Эго происходит путем их трансцитоза сквозь клетки эндотелия (снаружи!) небольших кровеносных сосудов подслизистого пространства ротоглотки. Трансцитоз сквозь эндотелий осуществляется с участием тех же механизмов, что и прохождение через эпителий: адгезия при помощи пилей, утрата пилей и капсул, десиализация ЛОС, инвазия в эндотелий путем «непрофессионального» фагоцитоза, индуцированного порином В, Ора- и Орс-белками. Для прохождения сквозь эндотелий менингококк добавочно использует вспомогательные белковые молекулы человека — витронектин, находящийся в плазме крови, и интегрины.

В крови у менингококка снова появляются пили и капсула, сиализируются ЛОС — паразит защищается от фагоцитоза и бактериолиза.

Менингококк (N. menengitidis)

Стадия бактериемии может пройти клинически легко, транзиторно, на фоне назофарингита, и окончиться выздоровлением. Но иногда развивается септический процесс — менингококкемия. Менингококки бурно размножаются в организме человека, заносятся в органы и в кожу. Организм наводняется эндотоксином. Последний ответствен за ряд тяжелых нарушений свертываемости крови, приводящих к тромбозам, возникновению вторичных очагов. В окружении затромбированных сосудов кожи образуются петехии, содержащие множество менингококков, вышедших из кровяного русла путем трансцитоза с участием порина А и Орс-белка.

На фоне массивной бактериемии, как уже указывалось, происходит наводнение организма эндотоксином. Распаду бактерий способствует бактериолиз с участием системы комплемента. Применение антибиотиков также содействует разрушению менингококков и высвобождению эндотоксина из клеток. Нередко развивается картина эндотоксического шока.

Иногда на фоне бактериемии, транзиторной или септической, менингококк проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и проникает в спинномозговую жидкость, циркулирующую между двумя мозговыми оболочками — паутинной и мягкой, т.е. в субарахноидальное пространство. В результате возникает менингит. Сами мозговые оболочки непроницаемы для микроорганизмов. Процесс проникновения происходит путем трансцитоза менингококка через клетки эндотелия сосудов арахноидального сплетения. Однако эндотелий мозговых сосудов более плотен, чем периферических.

Менингококк проходит при помощи описанного механизма (адгезия, «непрофессиональный» фагоцитоз, инвазия, трансцитоз), но при этом паразит использует другую вспомогательную молекулу человека — фибронектин. Замечено, что штаммы, лишенные Орс-белка, сквозь эндотелий мозговых сосудов не проникают и не способны вызвать менингит, так как только Орс-белок может соединиться с фибронектином и при его помощи проникнуть в спинно-мозговую жидкость (СМЖ). Следовательно, не все штаммы имеют тропизм к мозговым оболочкам, а только те, которые экспрессируют Орс-белок. Они относятся к «гиперинвазивным» генетическим клонам.

Переход из мозговых сосудов в субарахноидальное пространство происходит в месте, где они плотно прилегают к эпителию паутинного сплетения, а именно в желудочках головного мозга, т.е. там же, где продуцируется СМЖ.

В СМЖ менингококки обильно размножаются. Образующиеся и отщепляющиеся в больших количествах ЛОС вызывают мощную воспалительную реакцию через посредство индуцированных ими цитокинов — ФНО-альфа и интерлейкинов IL-1a, IL-6, IL-8, IL-10. СМЖ наводняется фагоцитами, преимущественно нейтрофилами. Фагцитированные менингококки не всегда погибают: их выживанию внутри фагоцита способствует каталаза, разрушающая губительную для них перекись водорода, образующуюся в результате окислительного «взрыва», а также способность менингококка инактивировать лизоцим. Последний, как известно, является одним из факторов кислороднезависимого антибактериального механизма фагоцитоза.

Порин В препятствует слиянию фагосомы и лизосомы, что также способствует выживанию менингококка — «незавершенному» фагоцитозу.

На этапах развития менингококковой инфекции ей содействует система белков паразита, захватывающих железо из тканей и жидкостей организма.

В случаях затяжного течения заболевания из СМЖ выделяли L-формы менингококка (и других бактерий), образовавшиеся скорее всего под действием антибиотикотерапии. L-формы в основном были нестабильны, т.е. быстро реверсировали в бактериальные формы, но отличались от исходных устойчивостью к пенициллину. Образование L-форм при менингите осложняет пенициллинотерапию, а также затрудняет бактериологическую диагностику.

Формы менингококковой инфекции. В соответствии с описанной схемой развития менингококковой инфекции различают несколько ее этапов, проявляющихся определенными чертами.

Первым этапом является колонизация слизистой оболочки ротоглотки, протекающая бессимптомно в течение 2-7 дней. Иногда колонизация затягивается на недели и даже месяцы. Этот этап называется «здоровым» бактерионосительством и считается субклинической формой болезни. Бактерионосительство — наиболее частая форма менингококковой инфекции. Несмотря на бессимптомное течение, в результате перенесения бактерионосительства возникает иммунный ответ к менингококку.

Как уже указывалось, у небольшой части инфицированных лиц (1/3-1/6) менингококк проникает в подслизистое пространство ротоглотки и вызывает местный воспалительный процесс — назофарингит. Этот этап уже манифестирован клинически. Наблюдаются общая слабость, субфебрильная температура, головная боль и боль при глотании, сухой кашель, иногда ринит со скудными выделениями. Задняя стенка глотки гиперемирована, отечна, иногда покрыта слизью, на 2-3-й день заметны отдельные гиперплазированные фолликулы. У маленьких детей воспаление захватывает мя гкое небо и миндалины. Обычно назофарингит оканчивается полным выздоровлением.

Описанные формы называют первично-локализованными. Но, как уже сообщалось, у очень небольшой части инфицированных лиц возникают генерализованные формы — менингококкемия, менингит или их сочетание. Этот этап генерализованной инфекции может, кроме того, проявляться в виде менингококковой пневмонии, эндокардита, артрита, иридоциклита.

Менингококцемия — менингококковый сепсис, возникает или «на фоне полного здоровья» (когда первые этапы прошли незамеченными), или после начавшегося на-зофарингита и протекает, как тяжелое септическое заболевание с интоксикацией. Для менингококкемии характерны пстехиальныс высыпания на коже, содержащие менингококки в окружении затромбированных сосудов. Иногда петехии некротизируются (вплоть до сухой гангрены). Поражаются почки, миокард, отмечаются перикардиты, полиартриты, пневмония. Описаны и легкие формы, проявляющиеся в виде петехий на фоне назофарингита, однако чаще всего развиваются среднетяжелые и тяжелые формы с развитием эндотоксического шока.

Менингит — воспаление мозговых оболочек развивается остро на фоне назофарингита и проявляется тяжелым лихорадочным состоянием и нарастанием менингеальных симптомов. Нередко наблюдается изменение сознания вплоть до комы. Возможно развитие острого отека мозга. Иногда менингит переходит в менингоэнцефалит. СМЖ обычно изменена, мутная, реже желтовато-зеленого цвета, при пункции часто вытекает под давлением. В ней имеется большое число нейтрофилов, белка, но содержание глюкозы снижено.

Наиболее частой формой генерализованной инфекции является сочетание менингококкемии и менингита, иногда с преобладанием септического или менингеального синдромов.

- Читать далее "Иммунитет к менингококку (N. menengitidis)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 27.12.2019

Остались вопросы или замечания?

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.