Патогенез сепсиса является чрезвычайно сложным. Сепсис развивается как закономерное продолжение инфекции, сосредоточенной в локальном очаге, в котором продолжается размножение микроорганизмов. Главным инициатором сепсиса является продуцирование или высвобождение бактериями эндотоксина или других продуктов бактериального генеза, обусловливающих возникновение воспаления. Эндотоксин действует на собственные клетки человеческого организма (лейкоциты, тромбоциты, эндотелиоциты), которые начинают активно вырабатывать медиаторы воспаления и продукты неспецифического и специфического звеньев иммунной защиты.

Суммарные эффекты, которые вызывают медиаторы, формируют синдром системной воспалительной реакции (СВР), в развитии которой выделяют три основных этапа:
• локальная продукция цитокинов в ответ на действие микроорганизмов;
• выброс малого количества цитокинов в системный кровоток;
• генерализация воспалительной реакции.

Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, которая контролирует процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Основными продуцентами цитокинов являются Т-клетки и активированные макрофаги, а также в той или иной степени другие виды клеток (лейкоциты, эндотелиоциты, тромбоциты и различные типы стромальных клеток и др.). Цитокины вначале действуют в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, выполняя ряд защитных функций, участвуя в процессах заживления ран и защиты клеток организма от патогенных микроорганизмов.

Проникновение в кровь малых количеств медиаторов активирует макрофаги, тромбоциты, продукцию гормона роста, приводит к выбросу молекул адгезии из эндотелия. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, TNF и др.) и их эндогенными антагонистами, такими как ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, растворимыми рецепторами к TNF и др., получившими название антивоспалительных медиаторов.

За счет поддержания баланса и контролируемых взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами в нормальных условиях создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести стрессорную реактивность нейроэндокринной системы, лихорадку, выход нейтрофилов в циркуляцию из сосудистого и костномозгового депо, усиление лейкоцитопоэза в костном мозге, гиперпродукцию белков острой фазы в печени, развитие генерализованных форм иммунного ответа.

При выраженном воспалении некоторые цитокины: TNF-a, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, TGF-β, ИНФ-γ (при вирусных инфекциях) могут проникать в системную циркуляцию, накапливаться в ней в количествах, достаточных для реализации своих эффектов. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию моно- и полиорганной дисфункции.

В качестве факторов системного повреждения могут выступать и другие нарушения гомеостаза, способные восприниматься иммунной системой как повреждающие или потенциально повреждающие.

С позиции взаимодействия про- и антивоспалительных медиаторов в развитии СВР выделяют два периода.

Первый, начальный — период гипервоспаления, характеризующийся выбросом сверхвысоких концентраций провоспалительных цитокинов, окиси азота, что сопровождается развитием шока и ранним формированием синдрома полиорганной недостаточности (СПОН). Однако уже в данный момент происходит компенсаторное выделение антивоспалительных цитокинов, скорость их секреции, концентрация в крови и тканях постепенно нарастают, с одновременным снижением содержания медиаторов воспаления.

Развивается компенсаторный антивоспалительный ответ, сочетающийся со снижением функциональной активности иммунокомпетентных клеток — период «иммунного паралича». У некоторых больных в силу генетической детерминации или измененной реактивности под действием факторов внешней среды сразу происходит формирование устойчивой антивоспалительной реакции.

Грамположительные микроорганизмы не содержат в своей клеточной оболочке эндотоксина и вызывают септические реакции через другие механизмы. Запускающими септический ответ факторами могут являться компоненты клеточной стенки, такие как пептидогликан и тейхоевая кислота, стафилококковый протеин А и стрептококковый протеин М, расположенные на поверхности клеток, гликокаликс, экзотоксины. В этой связи комплекс реакций в ответ на инвазию грамположительными микроорганизмами является более сложным.

Ключевым провосиалительным медиатором является TNF (tumor necrosis factor). Стержневая роль TNF в развитии сепсиса связана с биологическими эффектами данного медиатора. Он вызывает повышение прокоагулянтных свойств эндотелия, активацию адгезии нейтрофилов, индукцию других цитокинов, стимуляцию катаболизма, лихорадку и синтез «острофазных» белков. Генерализация повреждающих эффектов опосредована широкой распространенностью рецепторов к TNF и способностью других цитокинов осуществлять его выделение. С практической точки зрения чрезвычайно важно отметить, что скорость реакций септического каскада резко возрастает в условиях гипоксии из-за экспрессии цитокиновых рецепторов на поверхности клеток.

В генезе острой сосудистой недостаточности, лежащей в основе септического шокового синдрома, ведущая роль отводится NO, концентрация которой увеличивается в десятки раз в результате стимуляции макрофагов TNF; ИЛ-1, ИНФ. В дальнейшем их секреция осуществляется клетками гладкой мускулатуры сосудов, а кроме того сами моноциты активируются под действием NO. В нормальных условиях NO выполняет роль нейропередатчика, участвует в вазорегуляции, фагоцитозе. Характерно, что нарушения микроциркуляции при сепсисе носят неоднородный характер: зоны дилатации сочетаются с участками вазоконстрикции.

В результате дисфункции печени, почек, кишечника появляются новые факторы повреждающего воздействия. К ним относят:
• промежуточные и конечные продукты нормального обмена в высоких концентрациях (лактат, мочевина, креатинин, билирубин);
• накопленные в патологических концентрациях компоненты и эффекторы регуляторных систем (калликреин-кининовой, свертывающей, фибринолитической, ПОЛ, нейромедиаторы);
• продукты извращенного обмена (альдегиды, кетоны, высшие спирты), вещества кишечного происхождения типа индола, скатола, путресцина.

Симптомами синдрома системного воспалительного ответа являются гипо- или гипертермия, тахикардия, тахипноэ, лейкоцитоз или лейкопения. Поскольку главной мишенью этих повреждающих факторов является эндотелий сосудов, прямое или косвенное его повреждение, спазм или парез сосудов, а также уменьшение интенсивности кровотока приводят к развитию синдрома повышенной проницаемости капилляров. Это проявляется в нарушении микроциркуляции крови во всех важных системах и органах, прогрессировании гипотензии, возникновении гипоперфузии или нарушении функции отдельных или нескольких важных для жизни систем организма.

Нарушение и недостаточность микроциркуляции являются закономерным патогенетическим финалом сепсиса, приводящим к развитию или прогрессированию СПОН, а часто и к смерти больного. Большинство исследователей полагают, что запоздалое или неадекватное лечение сепсиса приводит к тому, что эти механизмы начинают прогрессировать независимо от состояния первичного очага воспаления и выработки токсинов патогенными микроорганизмами.

- Читать далее "Классификация сепсиса"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 26.6.2020