Вопросы, связанные с рН опухолевой ткани, изучаются на протяжении довольно продолжительного периода времени. В большом количестве работ, в которых прослеживается совершенствование технических средств измерения рН в плотных тканях, в частности опухолевых, убедительно показано, что рН в опухолях ниже, чем в исходных нормальных или в неопухолевых тканях организма-носителя опухоли. Это различие составляет приблизительно 0,4—0,5 и наблюдается как в экспериментальных опухолях, так и в опухолях человека.

При этом следует подчеркнуть, что приведенные данные о значении рН опухолей получены с помощью микроэлектродной техники, которая хотя и обладает высокой точностью, позволяет определять, по сути, значения интерстициального, т. е. внеклеточного тканевого рН. Применение 31Р-ЯМР-спектроскопии показало, что, во-первых, общее значение тканевого рН формируется из двух величин: интерстициального рН, измеряемого микроэлектродом, и внутриклеточного, который может быть определен методом ЯМР-спектроскопии, и, во-вторых, внутриклеточный рН опухолевых и нормальных тканей практически одинаков, отличаясь не более чем на 0,1—0,3. Иными словами, внутриклеточный рН не лежит в диапазоне «кислых» значений.

Хорошо известно, что внутриклеточный рН — важный параметр, определяющий функционирование почти всех биологических процессов в клетках. Показано, что внутриклеточное подкисление является индуктором апоптоза, тогда как внутриклеточное подщелачивание необходимо для пролиферации. Протон ный насос V-АТФаз (V-ATPase) может выводить протоны во внеклеточное пространство или перемещать их из цитоплазмы в некоторые мембранно-связанные органеллы, что способствует поддержанию относительно нейтрального внутриклеточного рН и кислого рН ряда внутриклеточных органелл и внеклеточного рН. Эти данные предопределили то большое внимание, которое уделяется изучению роли комплекса V-АТФаз в канцерогенезе и метастазировании.

ATP6L является субъединицей комплекса V-АТФаз, обеспечивающей протону гидрофильный проход через мембрану. Показано, что белок ATP6L гиперэкспрессирован в клетках инвазивного рака поджелудочной железы, но не определяется в неинвазивном раке. In vitro трансфецированные фибробласты с гиперэкспрессией ATP6L демонстрируют повышенную инвазивность, что сопровождается усилением секреции ММП-2. Усиливающий опухолевую инвазию и метастазирование эффект V-АТФаз реализуется главным образом через поддержание кислого рН внеклеточного микроокружения и очень кислого рН ряда органелл, например лизосом, что соотносится с активацией и секрецией многих протеаз, включая катепсин, ММП-2 и ММП-9. Ингибирование выхода протонов благодаря подавлению экспрессии ATP6L может угнетать рост опухоли и ее метастазирование.

Взаимоотношение между внутриклеточным (рН) и внеклеточным рН опухоли изучалось и обсуждалось многие годы, но лишь сравнительно недавно было четко показано, что опухолевые клетки демонстрируют строгую тенденцию к отклонению кислотно-основного гомеостаза в щелочную сторону. Показано, что в трансформированных или злокачественных клетках различной природы, от лейкемических до клеток солидных опухолей, постоянно определяется более высокий внутриклеточный рН, чем таковой нормальных клеток. Такой аномальный «злокачественный алкалоз» рассматривается как одна из наиболее специфических черт злокачественного статуса опухолевых клеток.

Своеобразный и в чем-то «аномальный» гомеостаз рН опухолевых клеток обусловлен глубокими нарушениями внутриклеточной динамики ионов водорода, обусловленными реакциями на различные факторы роста и канцерогенные стимулы. Этот феномен, индуцированный выходом протонов, инициирует ситуацию, которая поддерживается в опухолевых клетках даже при условиях кислой внеклеточной и интерстициальной среды. Это достигается гиперстимуляцией различных электрогенных мембранно-связанных Н+-транспортеров, таких, как NaVFT-антипорт, Na+/К+-АТФазный насос, Н+-АТФаза вакуолей, Н+/Сl-симпорт и монокарбоксилатные транспортеры (MCTs или лактат-водородные симпорты), призванных защищать клетку от губительного влияния ионов водорода. Наличие в опухолях весьма активных перечисленных механизмов такой защиты, в частности Na+/H+-антипорта, показано во многих работах.

- Читать далее "Влияние микроокружения и гипоксии на неоваскуляризацию опухоли"