Хорошо известно, что некоторые препараты диссоциируют со скоростью, зависящей от концентрации ионов водорода. Величина рН, при которой достигается 50%-й уровень диссоциации, определяется как рКа данного соединения. Лекарственные препараты в неионизированной форме диффундируют через клеточную мембрану более свободно. Теоретически внутриклеточная концентрация препарата, которая может быть получена, зависит от рН клетки. W.J.C. Ross вычислил, что при различии по величине рН в единицу в злокачественной опухоли по сравнению с нормальной тканью может быть получена восьмикратная концентрация препарата с рКа 8,0. При этом дальнейшее снижение рН опухоли будет приводить к возрастанию этого концентрационного градиента. Установлено, что действие флуороурацила в культуре клеток человеческой мезотелиомы оптимально при рН 6,8, более высокая эффективность при низком рН обнаружена для N-оксида иприта и тиофосфамида. В работе A.S. Ojugo и соавт. отмечено активное накопление в клетках флуороурацила при низком внутриклеточном рН (рН/), что указывало на возможность управлять внутриклеточной концентрацией препарата с помощью агентов, модифицирующих рН вне и внутри клетки.

В статье A. De Milito и S. Fais, в которой обсуждаются вопросы, связанные с действием ингибиторов протонного насоса, способствующих торможению активности Н+-АТФаз V-типа и увеличению как внеклеточного, так и лизосомного рН, приведены данные, проясняющие вопрос о влиянии рН на активность флуороурацила. Было показано, что предварительная обработка клеток in vitro ингибитором протонного насоса приводит к возрастанию чувствительности клеток меланомы, рака толстого кишечника, рака грудной железы и рака яичника человека к противоопухолевым препаратам. Значение IС50 для флуороурацила по отношению к перечисленным клеткам уменьшилось в среднем в 40 раз на фоне применения препарата омепразола, способствующего снижению внутриклеточного рН.

Вместе с тем во многих работах показано, что влияние рН на активность противоопухолевых препаратов не столь однозначно. В частности, адриамицин и блеомицин при низком рН проявляли значительно меньшую активность. При этом установлено, что низкий внеклеточный рН защищает клетки от цитотоксического действия адриамицина, причем защитный эффект более выражен в хорошо оксигенированных, чем в хронически гипоксических клетках.

Р.А. Andrews и S.B. Howell обнаружили, что накопление цисплатины увеличивается при низком рН, что, как известно, благоприятствует повышению противоопухолевого эффекта препарата. Имеются данные о том, что клетки опухоли молочной железы мыши более чувствительны к цитостатическому действию цисплатины при рН 6,0 по сравнению с рН 7,2, 6,8 или 6,4. При этом установлено, что накопление препарата в клетках и количество поперечных сшивок ДНК больше при рН 6,0, чем при рН 7,2.

A. Atema и соавт. изучали влияние рН на эффекты циси карбоплатина на клетки лейкемии L1210. Установлено, что во время короткой экспозиции при низком рН цитотоксичность цисплатины и ряда алкилирующих агентов — митомицина С, мелфалана и хлорамбуцила — усиливалась. Низкий рН не влиял на цитотоксичность карбоплатины и цитозинарабинозида, тогда как активность доксорубицина оказалась сниженной. В условиях длительной инкубации клеток при низком рН отмечено усиление действия цисплатины и потенцирование эффекта карбоплатины более чем в 3 раза.

О. Chau и соавт. исследовали клетки различных линий, резистентных к цисплатине, характеризующихся снижением накопления препарата. Показано, что рН, клеток, резистентных к цисплатине, значительно выше, чем в «родительских» чувствительных клетках. Установлено также, что связывание препарата с ДНК происходит более медленно в резистентных клетках, несмотря на сравнительно большое количество свободного препарата. При этом уровень выхода цисплатины из клеток резистентных линий более высокий, чем чувствительных. Авторы предположили, что отмеченные эффекты в клетках резистентных линий могут быть обусловлены высоким рН, характерным для клеток этих линий, который поддерживается высокой активностью Na+/H+-антипорта.

Усиление цитостатического эффекта митомицина С при низком рН среды установлено в опытах с клетками HeLa, что подтверждает результаты A. Atema и соавт.. Этот эффект весьма интересен, так как позволяет в определенной степени объединить в один механизм потенцирующее действие двух факторов микроокружения — рН и гипоксии, которые сочетаются и дополняют друг друга в солидных опухолях.

Изучалось влияние рН и на противоопухолевый эффект цик-лофосфамида, но какой-либо определенный вывод так и не был сделан. В наших исследованиях получены данные, позволившие частично прояснить этот вопрос, но перед их изложением необходимо сделать небольшое введение в цикл проведенных исследований, часть результатов которых была обобщена.

Обнаружение феномена снижения рН опухоли при введении животным с экспериментальными новообразованиями растворов глюкозы, послужило основой для развития исследований по созданию селективной химиотерапии.

Идея базировалась на том, что инфузия глюкозы приводит к избирательному снижению рН опухоли, обусловленному отсутствием изменений рН нормальных тканей, которые не могут успешно конкурировать с опухолью за глюкозу. В ряде исследований показано, что различные цитостатические агенты более эффективны при применении их в комбинации с глюкозой, но прямых доказательств в пользу положительного влияния низкого рН представлено не было (рН опухоли не измерялся). Ряд авторов сделали комментарии, что при введении глюкозы снижается внеклеточный рН, тогда как внутриклеточный рН может не изменяться или даже повышаться. Указывалось также на возможность влияния на действие препаратов самой глюкозы, о чем свидетельствовали данные работы M.W. Woods и соавт., показавших, что флуороурацил не метаболизиро-вал, если в окружающей среде не было глюкозы. Это послужило одним из аргументов для того, чтобы считать потенцирующий действие флуороурацила эффект глюкозы, упомянутый выше, обусловленным скорее наличием глюкозы, чем снижением рН опухоли. Эффект рН, однако, не может быть исключен, особенно если учесть, что в культуре клеток мезотелиомы человека действие флуороурацила было оптимально при рН 6,8.

- Читать далее "Зависимость эффективности цитостатиков от их химической структуры и pH среды"