В наших экспериментах in vivo при инфузии раствора глюкозы, сопровождавшейся снижением рН карциномы Герена, отмечено лишь незначительное усиление противоопухолевого действия циклофосфамида, тогда как цитостатический эффект тиофосфамида был резко увеличен. Это может объясняться тем, что циклофосфамид как хлорэтиламин более активен в щелочном диапазоне рН, в отличие от тиофосфамида, являющегося этиленимином, производные которого наиболее активны при низком рН. Незначительное же усиление эффекта циклофосфамида может быть обусловлено тем, что, как было показано, инфузия раствора глюкозы приводит к перераспределению опухолевых клеток по фазам клеточного цикла, что может способствовать повышению их чувствительности к циклофосфамиду.

Применение же тиофосфамида, активного при низком рН, в комбинации с инфузией раствора глюкозы, обусловившей снижение рН опухоли с 6,9 до 5,5, оказалось очень эффективным. Полная регрессия опухолей (карцинома Герена) отмечена в 60 % случаев, количество излеченных крыс также составило 60 %, продолжительность жизни животных без полной регрессии опухолей увеличилась почти в 6 раз.

Улучшение результатов лечения больных раком яичника (стадии III и IV по классификации FIGO) получено при сочетании химиотерапии с внутривенными инфузиями раствора глюкозы. Показатели 3- и 5-летней выживаемости всех больных, получавших только химиотерапию и химиотерапию в комбинации с инфузией глюкозы составили 37,1 против 54,9 % и 28,3 против 39,8 % соответственно. Следует заметить, что наилучшие результаты получены при применении химиотерапии в сочетании с инфузией глюкозы после операции: 5-летняя выживаемость составила при этом 57 %, тогда как при предоперационном режиме терапии — 17 %. Применение только химиотерапии после операции и перед хирургическим вмешательством позволило получить 5-летнюю выживаемость у 39 и 10 % больных соответственно. Инфузия раствора глюкозы не увеличивала обычное количество осложнений химиотерапии, что дало основание считать разработанный комбинированный метод эффективным при лечении ряда категорий больных раком яичника.

Рассматривая влияние рН на эффективность противоопухолевых препаратов, следует упомянуть о некоторых химических особенностях как самих цитостатических агентов, так и условий и механизмов реализации их эффекта. Известно, что молекулы пассивно диффундируют через клеточную мембрану наиболее эффективно в незаряженной форме. Так как внеклеточный рН в опухолях низкий и внутриклеточный рН опухолевых клеток нейтральный или щелочной, препараты, являющиеся слабыми основаниями и имеющие кислую константу диссоциации (7,5—9,5), такие, как доксорубицин, митоксантрон, винкристин и винбластин, во внеклеточной среде протонируются, что приводит к уменьшению их проникновения в клетки и накопления в них. Подщелачивание внеклеточного окружения повышает накопление в клетках и цитотоксичность доксорубицина и митоксантрона. В противоположность этому препараты, являющиеся слабыми кислотами, — хлорамбуцил или циклофосфамид, — свободно проникают в клетки и концентрируются в относительно нейтральном внутриклеточном пространстве. Кислое микроокружение опухолевых клеток может также ингибировать активный транспорт некоторых препаратов, включая метотрексат.

Слабые кислоты (или их анионы) с величиной рКа в пределах 4—6 имеют при низком рН большую пропорцию молекул в незаряженной форме и могут поэтому более быстро проникать в клетки. Слабые кислоты, представляющие собой нормальные клеточные метаболиты, не токсичны in vivo, но слабые кислоты, переносящие цитотоксичные группы, предоставляют потенциал для селективного накопления и проявления токсичности при низком рНе, характерном для многих солидных опухолей. Протонированные формы слабых кислот способны легче проникать через мембрану, чем их заряженные анионные формы. Таким образом, экспозиция клеток к слабым кислотам может привести к острой «кислой» нагрузке цитоплазмы, возрастающей при низком рНе, при котором большая часть кислоты находится в протонированной и незаряженной форме. Высказано предположение, что органические кислоты могут вызывать подкисление и гибель клеток при низком рНе, и этот эффект может быть усилен агентами, ингибирующими регуляцию внутриклеточного рН.

A.R. Karuri и соавт. продемонстрировали способность слабых кислот вызывать внутриклеточное подкисление и проявлять цитотоксичность в кислом микроокружении. Было установлено, что слабые кислоты одни или в сочетании с агентами, ингибирующими NaVFT-антипорт, вызывали внутриклеточное подкисление и гибель клеток при рН меньше 6,5, но проявляли слабую цитотоксичность, вплоть до отсутствия таковой, при физиологическом рНе.

Механизмом внутриклеточного подкисления с помощью слабых кислот является их усиленная диффузия в клетки при низком рНе. При этом следует учитывать, что клетки способны противостоять подкислению с помощью внутриклеточных буферов и активации NaVFT-антипорта и Ка+-зависимого НСОз /СГ-антипорта.

- Возвращение в раздел "Современная медицина"