Советуем для ознакомления:

Фармакология:

Популярные разделы сайта:

Каскадные системы усиления сигнала. Даун регуляция рецепторов

Перечисленные ранее механизмы дают представление об основных "кинетических элементах" системы рецепторно-ферметного усиления молекулярного сигнала. В реальных системах, как правило, наблюдается суперпозиция перечисленных механизмов. В частности, при функционировании рецепторно-ферментных систем наблюдается принцип каскадного усиления сигнала (Chock, Stadtman, 1977). В этом случае продукт Р является лишь промежуточным компонентом, способным к активации последующего фермента каскада (или канала) E1 и т.д..

То есть ферменты Е1 могут катализировать не только превращение низкомолекулярных веществ, но и реакции модификации ферментов. Теоретически нетрудно показать, что если каждая стадия каскада дает коэффициент усиления 103-104, то каскад из трех стадий может дать коэффициент усиления вплоть до значений 109-1012.

Полученные коэффициенты усиления столь велики, что не могут быть реализованы внутри одной клетки, даже а силу ограниченности числа молекул, особенно если учесть ее объем (10-12-10-15 л) и возможные предельные концентрации метаболитов (10~2 М) (Koshland, Goldbeter, 1982). В известных рецепторно-ферментных системах усиления клеточного ответа степени усиления значительно ниже вышеприведенных теоретических.

Например, наиболее изученная классическая каскадная система регуляции гликогенолиза глюкагоном Сазерленда (Golderg, 1975), включающая 4 стадии, имеет степень усиления сигнала 10s раз.

Резкое снижение коэффициента усиления сигнала связано с наличием процессов инактивации, а именно ферментативного расщепления вторичных посредников (например, с помощью диэстераз циклических нуклеотидов), а также ферментативной модификации ферментов каскада, например перевод из активной формы В; в исходную неактивную А.

усиление сигнала

Даун регуляция рецепторов

Принципиально важной особенностью функционирования фермент-рецепторных систем является необходимость "тушения" развивающегося во времени концентрационного возмущения, запускаемого лиганд-рецепторным взаимодействием. Тушение ответа обеспечивается специфической инактивацией фермент-рецепторной системы в процессе развития клеточного ответа на действие лиганда. После удаления эффектора ферментативный комплекс полностью восстанавливает свою исходную активность. Такого рода эффекты наблюдали в системах гепатоциты -изопротеренол, лимфома - изопротеренол или PGEi, лимфоциты человека - изопротеренол, астроцитома - изопротеренол, фибробласты - адреналин и др.

Известные кинетические механизмы, лежащие в основе инактивации клеточного ответа, можно суммировать следующим образом.
Кинетические механизмы, связанные с понижением концентрации комплекса лиганд - рецептор. Сюда можно отнести (а) диссоциацию лигандов с рецепторов как в силу понижения концентрации нейрогормона во внеклеточной жидкости (например, в силу деструкции расщепляющими ферментами (Михельсон, Зеймаль, 1070), обратного захвата (Глебов, Крыжановский, 1978) и т.д, так и в силу повышения во многих случаях константы скорости диссоциации нейрогормона с рецепторов в процессе трансмембранной передачи сигнала (Склянкина и др., 1988; Wessling-Resnich et al., 1988). Данные процессы характеризуются очень .широким временным диапазоном (10~2-103 с), который зависит от конкретной нейрогормональной системы.

Сюда же относятся (б) процессы интернализации рецепторов, связанных с лигандами, особенно характерные для ростовых гормонов (r~10 мин) (Bajzer, 1989). При продолжительном воздействии агонистов на рецепторы (в) часто наблюдается понижение концентрации рецепторов на клеточной мембране - так называемая даун-регуляция рецепторов.

- Читать далее "Инактивация лиганд-рецепторного комплекса. Двойное действие лиганда на рецепторы"

Оглавление темы "Рецепторы центральной нервной системы":
1. Рецепторно-ферментные системы. Рецепторы как датчики сигнала
2. Константы скоростей нейрогормонов. Гетерогенность популяции рецепторов
3. Усиление сигнала рецепторами. Ферментативное усиление сигнала
4. Каскадные системы усиления сигнала. Даун регуляция рецепторов
5. Инактивация лиганд-рецепторного комплекса. Двойное действие лиганда на рецепторы
6. Суперчувствительность рецепторов. Кооперативность рецепторов
7. Механизмы суперчувствительности рецепторов. Суицидные ферментные комплексы
8. Значение концентрации лиганда. Рецепторный резерв
9. Консервативность рецепторных систем. Избыточность рецепторов
10. Дискриминация моделей процессов комплексообразования. Графические представления взаимодействия рецепторов