Советуем для ознакомления:

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Механизмы развития инфекции герпесвируса саркомы Капоши - герпесвируса человека типа 8 (HHV-8)

На основании выявления факта инфицирования вирусом KSHV/HHV-8 можно предсказать развитие саркомы Капоши у ВИЧ-инфицированных пациентов примерно за 21 месяц до появления этой опухоли. В настоящее время не существует полного понимания патогенеза инфекционного процесса, вызываемого вирусом KSHV/HHV-8, приводящего к развитию саркомы Капоши. Очаги поражения появляются только через несколько месяцев или лет. На злокачественный процесс влияют факторы, связанные с иммуносупрессией.

Вирус KSHV/HHV-8 может вызывать трансформацию некоторых эндотелиальных клеток, в результате чего они приобретают веретенообразую форму и напоминают клетки, обнаруживаемые в области поражения саркомы Капоши. Эти результаты говорят о том, что исследование таких клеток может облегчить наше понимание патогенеза инфекции вирусом герпеса человека 8-ого типа, и определенные гены вируса могут обладать трансформирующей способностью.

Невозможность точно определить гистогенез веретенообразных клеток саркомных очагов и их происхождение из крови или лимфатического эндотелия, безусловно, затрудняет понимание патогенетического процесса. Однако недавние исследования показали, что вирус KSHV/ HHV-8 вызывает транскрипционное перепрограммирование инфицированных клеток и сдвигает дифференцировку эндотелиальных клеток в сторону лимфоидного фенотипа.

Таким образом, инфицированные вирусом клетки, из которых развивается саркома Капоши, могут образовываться из эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, но «перепрограммируются» под действием вируса в сторону менее дифференцированного лимфоидного фенотипа, или наоборот.

Хотя трансформирующая способность KSHV/HHV-8 не имеет несомненных доказательств, геном этого вируса содержит последовательности нуклеотидов, которые могут вызывать трансформацию клеток. К этим последовательностям в геноме вируса относятся последовательности, кодирующие циклин D (индуктор клеточного цикла) и Bcl-2-подобные последовательности, которые могут обеспечивать преимущество трансформированных клеток в популяции, блокируя в них апоптоз. Также предполагается участие онкогена c-kit в онкогенезе саркомы Капоши.

История инфицирования герпесвирусом 8 саркомы Капоши (HHV-8)
Естественная история инфицирования человека герпесвирусом-8 (HHV-8): клинические стадии и факторы прогрессирования.
СК - саркома Капоши.

Существенно, что продукты генов, наиболее вероятно ответственные за трансформацию клеток, ассоциированы с циклом репликации вируса, заканчивающимся лизисом клетки и образованием новых вирионов; в промежутках между циклами репликации вирус преимущественно находится в латентном состоянии в клетках саркомы Капоши.

В связи с этим ассоциированный с латентным состоянием ядерный антиген (LANA- latency-associated nuclear antigen), обнаруживаемый во всех случаях у инфицированных KSHV/HHV-8, может ингибировать активность тумор-супрессорных белков р53 и pRB и стимулировать пролиферацию клетки.

Возможное объяснение этого парадокса заключается в том, что латентное инфицирование обеспечивает персистенцию генома KSHV/HHV-8, но не эффективную инфекцию, и для поддержания инфекции, а следовательно опухоли, необходима постоянная низкоуровневая литическая репликация вируса. Была выдвинута гипотеза о том, что некий IL-6-подобный белок вируса KSHV/HHV-8 связывается с рецептором к «себе» на клетке (gp130) и тем самым блокирует возможность торможения пролиферации клетки под действием интерферона-а. Интерферон-а через свой промотор активизирует выработку вирусного IL-6-подобного белка.

В результате запускается пролиферация клетки. Также вирус кодирует определенные рецепторы для цитокинов и хемокинов, что может способствовать устойчивости вируса к иммунному ответу организма хозяина.

В связи с этим наблюдаемые явления укладываются в представление о поддержании репликации вируса KSHV/HHV-8 факторами активированной иммунной системы. Воспалительные цитокины могут подавлять литическую репликацию вируса в эндотелиальных клетках, возможно, вызывая переход инфекционного агента в латентное состояние.

Напротив, в В-клетках гамма-интерферон может реактивировать переход KSHV/HHV-8 в литический цикл. Более того, воспалительные цитокины индуцируют в эндотелиальных клетках фенотипические и функциональные признаки, похожие на свойства опухолевых клеток саркомы Капоши. Таким образом, воспалительные цитокины, в особенности интерферон-у, способны соучаствовать в патогенезе саркомы Капоши с вирусом KSHV/HHV-8.

Кроме того, информационная РНК для некоторых из этих цитокинов-соучастников может стабилизироваться под действием определенного белка вируса KSHV/HHV-8 (kaposin В), находящегося в латентном состоянии.

Также в поддержку участия вируса KSHV/HHV-8 в патогенезе саркомы Капоши говорят результаты исследований, проведенных на трансгенных мышах, конституитивно экспрессирующих активный белок вируса HHV-8, а именно рецептор для G-белков (v-GPCR - virus-G-protein coupled receptor), напоминающий клеточные рецепторы для хемокинов. Этот белок вызывает трансформацию клеток и ангиогенез под действием эндотелиального фактора роста сосудов в очагах поражения саркомой Капоши.

Фрагмент генома герпесвируса 8 саркомы Капоши (HHV-8)
Схематическое изображение 137-кб уникального фрагмента генома герпесвируса саркомы Капоши/герпесвируса-8 человека (KSHV/HHV-8),
который содержит все известные последовательности кодирования белков.
Уникальный фрагмент фланкирован с обоих концов множественными копиями обогащенных по «ГЦ» терминальных последовательностей ДНК из 801 пар нуклеотидов (не показаны),
в результате чего общий размер генома составляет около 170 килобаз.
Концевые участки генома, возможно, сшиты между собой, для придания геному кольцевой структуры в период клеточной фазы репликативного цикла.
Уникальный фрагмент состоит из сегментов, содержащих гены, которые обладают высокой консервативностью у других герпесвирусов (серые сегменты),
и сегментов, содержащих гены, уникальные для HHV-8, и в некоторых случаях его близких родственников (белые сегменты).
Некоторые гены представляют собой регуляторные гены, контролирующие продукцию цитокинов и метаболизм ДНК, гомологичные клеточным генам, и многие из них уникальны для HHV-8.
КСР - комплемент-связывающий белок KSH V; POL - ДНК полимераза; vIL-6 - вирусный гомолог IL-6;
DHFR - дигидрофолат редуктаза; TS - тимидилат синтаза; vCCL-1, -2 и -3 - вирусные IL-8-подобные СС хемокиновые гомологи;
vBcl-2 - вирусные гомологи Вс1-2; ТК - тимидин-киназа; UNG - урацил-ДНК гликозилаза; DUT - дезоксиуридинтрифосфатаза;
vIRF-1, -2, -3 и -4 - вирусные гомологи интерферонрегулирующих факторов; RR1 и RR2 - субъединицы рибонуклеотидредуктазы;
vFLIP - вирусный гомолог FLIP-подобного ингибитора апоптоза; vCYC - вирусный гомолог циклина D-типа; vOX2 - вирусный гомолог 0X2;
vGPCR - вирусный гомолог GPCR, сходный с IL-8Ra; FGARAT - формилглицинамид-риботид - амидотрансфераза.
Также показаны Т1.1 и ТОЛ - два активно экспрессирующихся транскрипта, и последовательности KS330Bam и KS631Bam,
первично обнаруженные с помощью репрезентативного анализа различий в очагах саркомы Капоши у пациентов со СПИДом.

- Читать "Диагностика герпесвируса саркомы Капоши - герпесвируса человека типа 8 (HHV-8)"

Оглавление темы "Опухолевые заболевания при ВИЧ":
  1. Т-регуляторные лимфоциты при ВИЧ
  2. Резюме по реакции Т-лимфоцитов на ВИЧ-инфекцию
  3. Развитие злокачественных опухолей при ВИЧ-инфекции
  4. Саркома Капоши при ВИЧ-инфекции и ее морфология
  5. Эпидемиология саркомы Капоши при ВИЧ-инфекции
  6. Роль иммунной системы в развитии саркомы Капоши
  7. Возбудитель саркомы Капоши (причины, этиология)
  8. Механизмы развития инфекции герпесвируса саркомы Капоши - герпесвируса человека типа 8 (HHV-8)
  9. Диагностика герпесвируса саркомы Капоши - герпесвируса человека типа 8 (HHV-8)
  10. Лечение саркомы Капоши при СПИДе

Популярное среди пользователей:

Если остались вопросы - смело задавайте: