Советуем для ознакомления:

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Т-регуляторные лимфоциты при ВИЧ

Более 10 лет назад при проведении исследований на мышах, которые показали, что удаление CD4+/CD25+-лимфоцитов вызывало развитие различных аутоиммунных патологий, было сделано предположение о существовании Т-лимфоцитов, осуществляющих регуляцию иммунного ответа. Эти данные были подтверждены другими исследователями.

У мышей идентифицировано 4 типа регуляторных Т-клеток: сходные с антиген-индуцированными CD25+-клетками 2 типа, вырабатывающими IL-4 и IL-10 и, таким образом, действующими как антагонисты по отношению к эффекторным клеткам 2 типа; CD4+ CD25+ RBlow Trl-клетки, вырабатывающие IL-10; CD4+CD8+-T-клетки, продуцирующие трансформирующий фактор роста Р (TGF-P); и наиболее значимые CD4+ CD25+ регуляторные Т-клетки, дифференцирующиеся в тимусе и подавляющие пролиферацию других лимфоцитов при прямых межклеточных контактах.

Эти данные перекликаются с оригинальными данными, полученными более 30 лет назад Гершоном и Кондо (Gershon, Kondo), о существовании супрессорных лимфоцитов, влияющих на активность иммунной системы. В этих ранних исследованиях, однако, основное внимание было направлено на клетки, фенотип которых был сходен с CD8+-клетками. Эти первые исследования не имели углубленного продолжения из-за отсутствия в те годы моноклональных антител и недостаточной характеристики цитокинов.

Важно отметить, что данные, полученные в исследованиях Т-регуляторных клеток на мышах, которые помогли определить поле для исследования, нельзя напрямую сопоставлять с данными о Т-регуляторных клетках человека. Описание Т-регуляторных клеток у человека основано на их фенотипе (т.е. на клеточных маркерах) и функциях (т.е. подавлении антигенспецифических Т-клеточных реакций или активации Т-клеток).

Кроме того, также могут обнаруживаться токсические эффекты (например, выработка TGF-b приводит к развитию фиброза). Механизмы такого действия связаны с выработкой цитокинов (например, IL-10 или TGF-p), межклеточными контактами (АПК и секрецией IDO; см. ниже) и цитотоксической активностью (возможно, с помощью перфоринов или гранзимов).

Т-регуляторные клетки могут также различаться в зависимости от локализации в организме (например, в лимфатических узлах, кишечнике, тимусе, мозге и крови).

Т-регуляторные клетки человека первоначально определяли по экспрессии CD25 на поверхности CD4+-клеток, но также для них характерны и другие молекулы, в частности, фактор транскрипции FoxP3, мембранная молекула CTLA-4, глюкокортикоидиндуцируемый рецептор семейства фактора некроза опухолей (GITR) и, возможно, PD-1 (D. Nixon).

Хотя самым распространенным маркером Т-регуляторных клеток является FoxP3, некоторые исследователи считают, что первичной характеристикой Т-регуляторных клеток человека является экспрессия CD27 и PD-1.

Последние исследования, проведенные на человеке, подчеркнули, что активность CD4+-T-регуляторных лимфоцитов связана с секрецией TGF-b и IL-10 и межклеточными контактами. Эти данные позволили предположить, что такие Т-клетки могут оказывать негативное воздействие при ВИЧ-инфекции, способствуя угнетению иммунных реакций на вирус, или играть положительную роль, сдерживая активность иммунной системы, связанную с инфекцией.

Такая иммуносупрессия может быть обратимой при физическом разделении эффекторных клеток и Т-регуляторных клеток.

К факторам, влияющим на индукцию и функции Т-регуляторных клеток, относятся цитокины (например, IL-4, IL-15 и IL-2), микроорганизмы, действующие через первичные рецепторы для патогенов (например, TLR-4, TLR-5 и TLR-8), и взаимодействие с АПК через рецепторы дополнительной стимуляции или дополнительного угнетения (например, CTLA4, CD28 и GITR). В некоторых случаях Т-регуляторные клетки через CTLA-4 могут индуцировать выработку в антигенпредставляющих клетках триптофанкатаболизирующего фермента IDO и уменьшать активность Т-эффекторных клеток.

CD4 Т-лимфоциты человека

TGF-b может способствовать превращению CD4+-клеток в Т-регуляторные клетки in vitro или после их совместного выращивания с другими Т-регуляторными клетками. Совсем недавно было показано, что тромбоспондин-1, обычный белок внеклеточного матрикса, индуцирует образование Т-регуляторных клеток через взаимодействие со своим рецептором, CD47, на неиммунных или клетках памяти с фенотипом CD4+ CD25 -Т-клетках. CD4+-Т-регуляторные клетки экспрессируют CCR5 и могут быть инфицированы ВИЧ, несмотря на то, что особенной чувствительности к инфицированию у этих клеток отмечено не было. Кроме того, взаимодействие ВИЧ с CD4+-клетками может вызывать усиление экспрессии FoxP3 и увеличивать количество Т-регуляторных клеток.

Этот эффект зависит от вирусного белка gp120, и происходящее увеличение количества Т-регуляторных клеток, по-видимому, связано с их устойчивостью к апоптозу.

Исследования ВИЧ-инфекции показали, что CD4+-Т-регуляторные клетки человека могут подавлять ВИЧ-специфические реакции Т-клеток, которые усиливаются при удалении CD4+ CD25f-клеток из культуры. Было показано, что эти Т-регуляторные клетки, подавляющие ВИЧ-специфическую активность CD4+-Т-клеток, обнаруживаются при ВИЧ-инфекции, сопровождающейся уменьшением количества CD4+-Т-клеток и развитием иммунных реакций 2 типа.

В лимфоидных тканях ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне высокой концентрации вируса обнаруживается высокая концентрация FoxP3+ CD4+ CD25-клеток, что указывает на негативное влияние этих клеток в отношении противовирусных реакций, направленных против ВИЧ. Эти клетки могут отличаться от субпопуляции Т-регуляторных клеток крови, которая связана с низкой концентрацией вируса в крови. Таким образом, Т-регуляторные клетки могут подавлять клеточные иммунные реакции в лимфоидных тканях, но в периферической крови они могут предотвращать активацию иммунных клеток. Это зависит от времени инфицирования и, возможно, от участия различных субпопуляций Т-регуляторных клеток.

В других исследованиях было обнаружено увеличение концентрации CD4+ CD25-Т-регуляторных клеток в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших лечения, что указывает на их участие в патогенезе ВИЧ в этих тканях. Количество этих клеток возвращается к норме после проведения HAART.

Было показано увеличение количества Т-регуляторных клеток при повышении концентрации вируса, в отсутствие прямой корреляции с активацией иммунной системы. В некоторых работах продемонстрировано уменьшение количества Т-регуляторных клеток у ВИЧ-инфицированных людей на фоне активации Т-клеток. Эти данные могут говорить об отсутствии реакции со стороны Т-регуляторных клеток. Кроме того, уменьшение количества Т-регуляторных клеток отмечалось у людей, выживших в течение длительного времени (с медленно прогрессирующей формой заболевания), и у пациентов, получавших HAART.

На Т-регуляторных клетках могут экспрессироваться Toll-подобные рецепторы (TLRs). Таким образом, при действии бактериальных липополисахаридов увеличивается активность CD4+ CD25-клеток-супрессоров и также может происходить активация клеток, не относящихся к супрессорному типу. Кроме того, после активации in vitro в CD4+ CD25-Т-клетках может усиливаться экспрессия FoxP3, но такие клетки могут не проявлять активности, характерной для обычных Т-регуляторных клеток. Кроме того, появление маркеров носит кратковременный характер.

Отсутствие патогенности вируса у SIV-инфицированных мангобеев или SIV-инфицированных животных может быть связано с развитием противовоспалительной реакции, опосредованной TGF-P-продуцирующими CD4+ CD25+ и CD8+ CD25 -Т-клетками, особенно в течение первой недели после заражения. В связи с этим в некоторых работах показано, что присутствие CD4+-Т-регуляторных клеток при ВИЧ-инфекции связано с благоприятным клиническим течением, возможно, за счет модуляции последствий состояния гиперактивации, индуцированного вирусом.

В других исследованиях использование IL-2 в терапевтических целях в виде прерывистых пятидневных циклов приводило к увеличению количества CD4+-клеток, но могло вызывать и индукцию CD4f CD25+-Т-регуляторных клеток. Несмотря на очень слабую супрессивную активность, эти FoxP3f клетки могут влиять на функционирование иммунной системы.

Заслуживает внимания также возможное присутствие иммунорегуляторных CD8+-Т-клеток. Лечение пациентов с диабетом антителами к CD3 приводит к увеличению количества CD8+-T-регуляторных клеток (CTLA-4+ FoxP3f), которые подавляют пролиферацию CD4+-клеток, устанавливая с ними непосредственный клеточный контакт. Выработка TGF-P CD8+-клетками может угнетать ВИЧ-специфические реакции других CD8+-клеток. Кроме того, TGF-b, 1L-10 и IFN-a способны вызывать появление Т-ре-гуляторной активности у периферических CD8+-клеток.

Эти CD8+-Т-клетки преимущественно осуществляют регуляцию адаптивных, вторичных или поздних фаз иммунного ответа и нуждаются в специфическом первичном контакте с антигеном. Такой CD8+-Т-клеточный регуляторный механизм отличается от функционирования NK-T- и CD4+ CD25-регуляторных Т-клеток, которые действуют на ранних стадиях и при первичных иммунных реакциях. Наконец, CD8hl CD57-лимфоциты, выявляемые при хронической инфекции, угнетают цитотоксическую активность CD8+-клеток. Дальнейшие работы по изучению этой субпопуляции, которая, по-видимому, секретирует ингибиторный фактор, не проводились.

- Читать "Резюме по реакции Т-лимфоцитов на ВИЧ-инфекцию"

Оглавление темы "Опухолевые заболевания при ВИЧ":
  1. Т-регуляторные лимфоциты при ВИЧ
  2. Резюме по реакции Т-лимфоцитов на ВИЧ-инфекцию
  3. Развитие злокачественных опухолей при ВИЧ-инфекции
  4. Саркома Капоши при ВИЧ-инфекции и ее морфология
  5. Эпидемиология саркомы Капоши при ВИЧ-инфекции
  6. Роль иммунной системы в развитии саркомы Капоши
  7. Возбудитель саркомы Капоши (причины, этиология)
  8. Механизмы развития инфекции герпесвируса саркомы Капоши - герпесвируса человека типа 8 (HHV-8)
  9. Диагностика герпесвируса саркомы Капоши - герпесвируса человека типа 8 (HHV-8)
  10. Лечение саркомы Капоши при СПИДе

Популярное среди пользователей:

Если остались вопросы - смело задавайте: