Словно вопреки логическому принципу, на котором основан направленный поиск противовирусных веществ, наиболее удачными из полученных до сих пор оказались средства, обладающие высокой токсичностью для клеток млекопитающих. Галогенированные пиримидины являются сильными ингибиторами синтеза ДНК в клетке. Тем не менее один из них, 5-иод-2-дезоксиуридин (идоксуридин, IUdR, IDU), оказался на практике очень удачным химиотерапевтическим средством при местном применении на ранних стадиях кератоконъюнктивита или язвы роговицы, вызванных вирусом простого герпеса (ом. обзоры: Кауфман, 1965а; Прузоф, 1967, 1972; Шабель и Монтгомери, 1972).

Это парадоксальное явление объясняют локальным характером заболевания; герпетические язвы вначале представляют собой лишь поверхностные дефекты, в которых легко создать высокие концентрации идоксуридина при местном нанесении с малыми интервалами. Роговица лишена кровеносных сосудов, благодаря чему препарат в организм не попадает. Более того,. синтез вирусной ДНК, который идет быстро, более чувствителен к препарату, чем синтез ДНК в медленно пролиферирующих клетках роговицы.

Лечение идоксуридином следует начинать на ранних стаднях заболевания; для того чтобы достичь успеха, необходимы высокие дозы (Кауфман, 1965, а, Ь). В большинстве случаев отсутствие терапевтического эффекта при лечении идоксуридином объясняется в нескольких словах — «слишком мало, слишком поздно» (Джеветц и др., 1970), а вовсе не возникновением устойчивых мутантов, хотя в некоторых случаях они и появляются (Андервуд и др., 1965).

Позднее появились сообщения об эффективности идоксуридина при других герпетических инфекциях. При герпесе губы у человека («лихорадка») применяли 5%-ный раствор идоксуридина в диметилсульфоксиде — последний способствует проникновению препарата в клетки глубоких слоев кожи (Мак-Келлэм и Джуэл-Дженсен, 1966). Можно полагать, что герпес наружных половых органов также поддался бы подобному лечению.

Джуэл-Дженсен (1970) приводит данные о том, что длительное местное применение 40%-ного раствора идоксуридина в диметилсульфоксиде смягчает симптомы опоясывающего лишая, особенно тяжело протекающего у пожилых людей.

Идоксуридин вводили и парэнтерально—понимая всю опасность этого метода лечения — в случаях энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, заболевания, приводящего в 50% случаев к смерти (см. обзор Иллиеа и Мерри, 1972). На основании некоторых данных можно предположить, что идоксуридин снижает летальность заболевания и частоту тяжелых осложнений у выживших, однако, поскольку данная форма заболевания, к счастью, встречается редко, подобные данные немногочисленны (см. критический обзор литературы Томлинсона и Мак-Келлэма, 1970).

Учитывая высокую мутагенность и токсичность идоксуридина, его не следует вводить парэнтерально (исключение может быть сделано только для безнадежных случаев). Уже за 4 дня доза 100 мг/кг вызывает лейкопению, тромбоцитопению, алопецию и стоматит. Вместе с тем при местном применении препарата (в конъюнктивальный мешок) его концентрация в крови даже при полном всасывании (чего не происходит) составила бы 1/1000 указанной дозы, поэтому такой способ применения совершенно безопасен. Кроме того, вещество не накапливается в организме, так как подвергается быстрому распаду.

Синтез клеточной ДНК нарушается за счет трех механизмов и каждый из них или все они вместе могут также играть определяющую роль в блокировании размножения вирусов: а) идоксуридин или его фосфорилированные производные конкурируют с тимидином за определенные ферменты, прямо или косвенно участвующие в синтезе ДНК (тимидинкиназа, тимидилатсинтетаза, ДНК-полимераза), б) препарат подавляет активность некоторых ферментов по механизму обратной связи и в) после фосфорилирования идоксуридин включается в ДНК на место тимидина, что приводит к нарушению функций молекулы при транскрипции и(или) репликации (Прузоф, 1972).

Как и следовало ожидать, идоксуридин активен в культуре клеток в отношении большинства ДНК-содержащих вирусов (Херрман, 1961; Кауфман, 1965 а, ; Прузоф, 1967), но не активен по отношению к РНК-содержащи:м, за исключением лейковирусов, у которых важной стадией размножения является синтез ДНК-содержащего провируса. Данный препарат применим также для лечения случайного поражения глаз вирусом осповакцины. Было также показано, что длительное внутривенное вливание идоксуридина раковым больным в терминальной стадии препятствует успешной вакцинации этим вирусом (Калабрези, 1965).

Аналог тимидина, трифтортимидин, как недавно сообщалось, имеет значительные преимущества перед идоксуридином при лечении поражений глаз, вызываемых вирусом простого герпеса (Уэллингз и др., 1972).

- Читать далее "Арабинозидцитозин. Триазининдов в лечении вирусной инфекции"