Фармакогенетика терапии сердечной недостаточности

В сфере фармакогенетики предпринимают попытки определения обычного генного полиморфизма или набоpa полиморфизмов, которые лежат в основе различных эффектов лекарственных средств. Учитывая большую разнородность пациентов с СН, вполне вероятно, что генетические различия играют значительную роль в предопределении метаболизма лекарственных препаратов, их фармакокинетики и функциональной активности у пациентов с СН.

Действующее практическое руководство по сердечной недостаточности (СН) рекомендует титровать ИАПФ, БРА, антагонисты альдостерона и b-АБ до доз, которые показали свою эффективность в клинических исследованиях. Этот подход обычно эффективен у большинства пациентов, но имеет два больших недостатка:
(1) опираясь на дозы, установленные в клинических испытаниях, невозможно добиться оптимизации дозы у пациентов, имеющих различный метаболизм и/или распределение лекарственного средства;
(2) клинические исследования обычно имеют дизайн, предполагающий получение «бинарных» результатов.

Иными словами, исследуемое лекарство считается либо эффективным, либо нет в зависимости от того, достигают или не достигают пациенты, получающие лечение, предопределенных конечных точек (например, летальный исход или госпитализация). Положительные эффекты, полученные в успешных клинических испытаниях, подразумевают, что данное лекарство должно быть в равной степени полезно для всех пациентов.

Однако, вероятнее всего, у одних пациентов эффективность терапии будет высокой, у других — более скромной, а у третьих окажется неэффективной или даже опасной. В связи с этим даже если лекарство эффективно в клинических исследованиях, нет гарантии, что удастся вылечить конкретного пациента. Например, было показано, что b-АБ снижают риск смерти у пациентов с сердечной недостаточностью (СН) на 35%.

Однако те же клинические исследования продемонстрировали, что b-АБ пришлось отменить у 8-25% пациентов с СН из-за значительных побочных эффектов, в т.ч. увеличения тяжести СН. Недавние успехи в сфере фармакогенетики дают основания полагать, что тщательный анализ генного полиморфизма у конкретного пациента поможет клиницистам разработать для него персональный терапевтический режим.

Учитывая центральную роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и адренергической системы в патофизиологии и лечении СН, неудивительно, что полиморфизм генов, управляющих этими процессами, влияет на терапевтическую эффективность ИАПФ и/или b-АБ. В таблице ниже представлен обзор основных генетических вариантов таких процессов и предлагаемые способы воздействия на полиморфизмы, а также влияние конкретного полиморфизма на традиционные терапевтические подходы при сердечной недостаточности (СН).

Одним из наиболее хорошо изученных является генетический вариант полиморфизма гена АПФ типа I/D (insertion/deletion), который включает вставку или удаление 287 пар оснований в интроне 16 этого гена. Клиническое значение этого полиморфизма остается спорным, однако неоднократно демонстрировались физиологические ассоциации энзиматической активности АПФ.

Фармакогенетика лекарств для лечения сердечной недостаточности
VO2max — максимальное потребление кислорода при нагрузке;
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; ГИД — гидралазин;
ГТ — гипертензия; ИДН — изосорбида динитрат;
НА — норадреналин; СН — сердечная недостаточность.

Исследования выявили, что лица с генотипом DD имеют наивысшие активность АПФ и уровни AT II, гетерозиготы (I/D) имеют промежуточные уровни, а у гомозигот по I аллели (I/I) уровни АПФ самые низкие.

Взаимосвязь АПФ типа I/D с многочисленными патологическими состояниями, в т.ч. атеросклерозом, ИМ, ГЛЖ, ГКМП и СН, исследовали неоднократно. И хотя имеющиеся данные недостаточно убедительны для конкретных заключений об общем вкладе полиморфизма АПФ типа I/D в клинический исход при этих заболеваниях, растет число доказательств, что полиморфизм поможет предсказать чувствительность пациентов с СН к бета-АБ и ИАПФ.

В одном из исследований с участием пациентов с ХСН полиморфизм АПФ типа DD в значительно большей степени ассоциировался со смертностью или необходимостью трансплантации по сравнению с пациентами, имеющими генотипы II или ID. В группе АПФ типа DD выживаемость без трансплантации была выше при лечении р-АБ по сравнению с пациентами, не получавшими эти препараты, но терапия бета-АБ никак не влияла на клинические исходы в группе пациентов с генотипами II или ID.

В подобном исследовании пациенты с генотипом DD имели лучшие клинические исходы при терапии высокими дозами ИАПФ при сравнении с лечением низкими дозами, при этом дозировка ИАПФ не оказывала клинического эффекта у пациентов с генотипами II или ID. В этом исследовании режим высоких доз ИАПФ и b-АБ имел лучший результат в плане выживаемости без трансплантации у пациентов с генотипом DD. Учитывая данные этих исследований, можно предположить дифференцированный клинический эффект стандартной терапии сердечной недостаточности (СН), основанный на полиморфизме АПФ типа I/D.

Широкомасштабные исследования влияния генетической разнородности на исходы СН проводили преимущественно на представителях европеоидной расы, но в некоторых исследованиях оценивали генетические варианты у представителей негроидной расы.

Во фрагменте генетического исследования A-HeFT (African-Americans in Heart Failure) афроамериканцев с СН полиморфизм одиночного нуклеотида в активаторной зоне гена альдостеронсинтазы (замена С на Т в позиции -344) продемонстрировал возможность прогнозирования чувствительности к фиксированной комбинации ГИД/ИДН. В исследовании A-HeFT лечение фиксированной комбинацией ГИД/ИДН ассоциировалось со значительным улучшением клинических исходов (летальный исход, госпитализация по поводу СН и изменение качества жизни в течение 6 мес) у гомозигот ТТ, но не имело выраженного влияния на пациентов с аллелью -344С, что указывает на возможно важную роль генетических вариантов продукции альдостерона в прогрессировании сердечной недостаточности (СН) у представителей негроидной расы.

Полиморфизмы, которые влияют на функцию b- или а-адренорецепторов, могут менять фармакологический эффект у пациентов с СН. Стандартный полиморфизм b1-адренорецепторов, заключающийся в замещении аминокислот аргинином или глицином в позиции 389, демонстрирует различный клинический ответ на b-АБ.

Эффективность плацебо и буциндолола
Анализ Kaplan-Meier конечных точек в исследовании BEST, стратифицированных по лечению (плацебо или буциндолол) и гентотипу b1-АР.
(А) По выживаемости пациенты, гомозиготные по Arg, имели ОР 0,62; 95% ДИ 0,40-0,96; р = 0,03. И наоборот, для носителей Gly389 получили ОР 0,90; 95% ДИ 0,62-1,30; р = 0,57.
(Б) Графики значений ОР и ДИ для буциндолола и плацебо. Arg — аргинин; Gly — глицин

В исследовании BEST (Bucindolol Evaluation of Survival Trial) влияние буциндолола на пациентов, гомозиготных по Arg389, было большим у представителей с Arg389Arg в сравнении с «носителями глицина» (Arg389Gly и Gly389Gly).

Это наводит на мысль, что реакция на терапию b-АБ зависит от генотипа. Генотип Arg389Arg также ассоциировался со значительным уменьшением конечного диастолического и конечного систолического диаметров ЛЖ после лечения b-АБ по сравнению с пациентами-носителями Gly389, которых лечили по той же схеме. a2c-АР подавляет высвобождение НА в пресинаптических нервных окончаниях сердца посредством механизма отрицательной обратной связи. В результате удаления 4 последовательных аминокислот (322-325) в а2c-АР утрачивается нормальный синаптический автоингибиторный механизм обратной связи, что приводит к повышению пресинаптического высвобождения НА.

Адренорецепторы а2сDel322-325 и b1Arg389
Основа гипотезы о том, что рецепторы а2сDel322-325 и b1Arg389 действуют синергично как факторы риска сердечной недостаточности.
а2с-Адренорецептор (наряду с а2а-адренорецептором) подавляет высвобождение норадреналина в пресинаптических нервных окончаниях сердца посредством отрицательной обратной связи.
Ожидается, что наличие дисфункционирующих рецепторов а2сDel322-325 приводит к повышению высвобождения норадреналина.
b1-Адренорецептор является рецептором для норадреналина на мембране кардиомиоцита, а при гиперфункционирующих рецепторах b1-Arg389 контрактильная реакция миоцитов будет усилена.
Комбинация повышенного высвобождения норадреналина и повышенной реактивности рецепторов гипотетически является фактором риска развития сердечной недостаточности.

Вероятно, существует повышенный риск развития СН при одновременном наличии полиморфизмов a2cDel322-325 и Arg389 b1-АР (например, при диплотипе). Хотя влияние синергизма a2cDel322-325 и Arg389 b1-АР на чувствительность к b-АБ неизвестна, вполне вероятно, что пациенты с таким диплотипом могут быть более чувствительны, как и при полиморфизме Arg389. В дополнение к влиянию b-АБ на функциональный ответ генные полиморфизмы, воздействующие на метаболизм лекарств, могут также менять терапевтический ответ на b-АБ. Например, генетические варианты гена цитохрома Р450 (CYP) 2D6 оказывают выраженный эффект на концентрации в плазме метопролола и карведилола.

У лиц с нефункционирующим ферментом CYP2D6 (со слабо выраженным метаболизмом) пиковые концентрации метопролола в плазме в 6 раз выше, чем у тех, кто имеет нормально функционирующий фермент.

Перспективы применения фармакогенетики

В проведенных ранее исследованиях изучали влияние единичных генных полиморфизмов на РААС и адренергическую систему у пациентов с СН; возможно, что последующие работы затронут функциональную роль множественных генетических вариантов в определенных случаях (например, при полигенных фенотипах).

На основе данных, полученных в проекте Human Genome Project и программе Human Haplotype Mapping Program (HapMap), вскоре станет возможным проводить индивидуальный анализ сложных фенотипов в отношении чувствительности к лекарствам отдельных пациентов с СН, чтобы лучше прогнозировать исходы. Следует подчеркнуть, что концепция персонализированного терапевтического подхода при сердечной недостаточности (СН) на основе генетического фона еще не полностью разработана и должна быть проспективно оценена на подходящих выборках пациентов перед использованием этой информации в клинической практике.

- Читать "Мильдоний и другие метаболические средства в лечении сердечной недостаточности"

Оглавление темы "Лечение сердечной недостаточности":
  1. Эффективность стволовых клеток в лечении инфаркта миокарда
  2. Эффективность клеточной мобилизации в лечении инфаркта миокарда
  3. Эффективность стволовых клеток и клеточной мобилизации в лечении ХСН
  4. Перспективы применения стволовых клеток и клеточной терапии болезней сердца
  5. Генная терапия болезней сердца и сердечной недостаточности
  6. Фармакогенетика терапии сердечной недостаточности
  7. Мильдоний и другие метаболические средства в лечении сердечной недостаточности
  8. Иммуномодуляторы в лечении сердечной недостаточности - эффективность статинов
  9. История паллиативной помощи больным с неизлечимыми заболеваниями
  10. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в США

Остались вопросы или замечания?

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.