Мильдоний и другие метаболические средства в лечении сердечной недостаточности

Оптимизация использования энергии миокардом — еще один уникальный подход к лечению сердечной недостаточности (СН). Концентрации высокоэнергетических фосфатов в миокарде в эксперименте и в клинике при сердечной недостаточности (СН) снижаются, позволяя предположить, что сердце в условиях болезни испытывает «энергетический голод».

В здоровом сердце свободные жирные кислоты — предпочтительный источник энергии: они дают в 4 раза больше АТФ на моль субстрата по сравнению с глюкозой. Однако окисление свободных жирных кислот (СЖК) менее эффективно, т.к. окисление глюкозы требует в 10-12% больше кислорода для синтеза аналогичного количества АТФ. Кроме того, высокие темпы окисления СЖК также связаны с разобщением окислительного фосфорилирования (феноменом кислородного истощения), приводя к еще большему молекулярному окислению.

В условиях ограниченного количества кислорода, как бывает при больном сердце, гликолиз становится более эффективным механизмом, поскольку расходуется меньшее количество кислорода по сравнению с окислением СЖК. Физиологически окисление СЖК регулируется концентрацией циркулирующего субстрата СЖК, уровнем поступления в митохондрию и активностью некоторых ферментов митохондриального матрикса, которые включены в процесс b-окисления.

Окисление глюкозы и жирных кислот
Метаболизм свободных жирных кислот и глюкозы. Пути метаболизма глюкозы и окисления свободных жирных кислот.
СРТ - карнитин-пальмитоилфансфераза; NADH — никотинамидадениндинуклеотид;
АТФ — аденозинтрифосфат; КоА — коэнзим А; ЛЖ — левый желудочек.

С другой стороны, темп окисления глюкозы регулируется в первую очередь (но не только) темпом окисления СЖК, которые ингибируют пируватдегидрогеназный комплекс, а его активность в свою очередь влияет на темп окисления глюкозы. Подавление пируватдегидрогеназы может привести к повышению утилизации глюкозы путем превращения пирувага в лактат, в результате прогрессирует тканевой ацидоз и нарушается сократимость КМЦ.

Теоретически переключение способа получения энергии с окисления СЖК на окисление глюкозы должно оптимизировать метаболическую эффективность, устранить нарушения в клеточной среде и улучшить функцию сердца.

Прототипы частичных ингибиторов окисления ЖК (pFOX) — этомоксир, оксфеницин и пергексилин — действуют, подавляя карнитин-пальмитоилтрансферазу I (carnitine palmitoyltransferase I, CPT I), которая является «привратником», определяющим поступление СЖК в митохондрию. Эти агенты смещают утилизацию энергии от СЖК к глюкозе путем снижения уровня окисления СЖК. Однако, поскольку нет очевидной обратной связи между активностью СРТ I и импортом СЖК в сарколемму, ингибиторы СРТ 1 могут привести к накоплению неметаболизировапных липидов в КМЦ и последующей гибели КМЦ, обусловленной липотоксичностью.

Этомоксир — это дериват оксиранкарбоксильной кислоты, который опосредованно повышает окисление глюкозы за счет ингибирования СРТ I. В открытом неконтролируемом исследовании с участием 10 пациентов с СН II/III ФК NYHA лечение этомоксиром в течение 3 мес ассоциировалось со значительным увеличением ФВ ЛЖ, сердечного выброса на пике нагрузки и клинического статуса. II фаза исследования этомоксира была приостановлена, поскольку лекарственное средство не показало ожидаемой эффективности при лечении сердечной недостаточности (СН) (данные годового отчета компании MediGene за 2016 г.).

Оксфеницин показал свою эффективность на модели СН у собак после высокочастотного стимулирования, по исследования на других животных выявили дозозависимое повышение массы сердца, печени и почек при лечении этим препаратом. Пергексилин в настоящее время используют в клинике в качестве антиангинального средства. В ранних публикациях сообщалось о гепатотоксичпости этого препарата, по она наблюдалась только у пациентов с генетическими вариантами фермента цитохрома Р450 (медленное гидроксилировапие), у которых происходило накопление лекарства и фосфолипидов в печени и нервах. Риск токсических эффектов практически исключен при поддержании концентраций в плазме между 150 пг/мл и 600 и г/мл, при которых препарат остается эффективным. Пергексилин оказался многообещающим препаратом в плане смежной терапии СН в небольшом краткосрочном рандомизированном двойном слепом исследовании пациентов с ишемическими и неишемическими КМП.

В этом исследовании лечение пергексилином в течение 8 нед завершилось повышением показателей обеих первичных конечных точек (пикового потребления кислорода и ФВ ЛЖ) и улучшением КЖ согласно Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire. Важно, что максимальное потребление кислорода значительно выросло в ишемической и неишемической группах, а это подразумевает не только антиишемический эффект пергексилина. Остается небольшой оптимизм в отношении того, что ингибиторы СРТ I можно использовать в качестве адыовантной терапии при СН, хотя другие ингибиторы pFOX могут иметь меньшие побочные эффекты.

Такие ингибиторы pFOX, как триметазидин и ранолазин, изначально разрабатывали в качестве антиапгинальных препаратов. Триметазидин относится к соединениям пиперазина, которые широко применяют за пределами США как антиангинальные средства. Триметазидин не имеет выраженных вазодилатационпых свойств в покое или при динамической нагрузке и обладает весьма благоприятным профилем побочных эффектов. Точный механизм действия триметазидина неизвестен, но, вероятно, он работает, по крайней мере частично, через торможение длинноцепочечной 3-кетоацил-коэнзим А-тиолазы, являющейся важным ферментом завершающей стадии митохондриального В-окисления. Результаты нескольких небольших клинических исследований выявили улучшение насосной функции, обратное ремоделирование сердца и уменьшение ФК NYHA при лечении триметазидином.

Переключение окисления глюкозы на окисление жирных кислот
Эффекты переключения метаболизма с окисления жирных кислот на окисление глюкозы
(в условиях, когда снабжение кислородом ограничено)
с помощью частичных ингибиторов окисления жирных кислот (pFOX).
СРТ - карнитин-пальмитоилфансфераза; NADH — никотинамидадениндинуклеотид;
АТФ — аденозинтрифосфат; КоА — коэнзим А; ЛЖ — левый желудочек.

Триметазидин (триметагизидиний, Мильдоний) оценивали в небольших клинических исследованиях пациентов с ишемическими и неишемическими КМП. В результате лечения триметазидииом в течение 2 мес значительно увеличилась ФВ ЛЖ в покое и усилилось движение стенок сердца при добутаминовой нагрузке у пациентов с СН II/III ФК NYHA в отличие от плацебо. В двух небольших клинических исследованиях триметазидин при сравнении с плацебо показал улучшение систолической функции ЛЖ у пациентов С сахарным диабетом и ишемической КМП.

Но другое исследование, в котором оценивали эффекты триметазидина (триметагизидина, Мильдония) у пациентов с СН, также страдающих СД, не продемонстрировало влияние этого препарата па способность к физической нагрузке — было лишь минимальное улучшение систолической функции ЛЖ. В исследовании специально отобранных пациентов с ИБС и ФВ ЛЖ < 50% группа, получавшая в течение 6 мес триметазидин в дополнение к стандартной терапии, показала значительно большее повышение ФВ ЛЖ (= 7%), а также уменьшение конечного диастолического размера и конечного систолического размера ЛЖ. К тому же в группе тримстазидина снизился ФК NYHA и суммарный балл оценки КЖ согласно Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.

Эти результаты были подтверждены недавними исследованиями большего количества пациентов С более длительным периодом наблюдения (18-24 мес): было показано увеличение ФВ ЛЖ, уменьшение объемов ЛЖ и снижение ФК NYHA у пациентов с ишемической КМП (ФВ ЛЖ < 50%).

Благодаря антиангинальным эффектам триметазидина (триметагизидина, Мильдония) его применение ведет к улучшению функции ЛЖ и изменению ФК NYHA у пациентов с ишемической КМП. Однако в последнем исследовании, которое включало пациентов с неишемическими КМП, были показаны одинаковое увеличение ФВ ЛЖ, снижение КСО ЛЖ и тенденция к улучшению КЖ и повышению способности к ФН как в ишемической, так и в неишемической группе после применения триметазидина. Вероятно, триметазидин обладает функциональным и физиологическим эффектами, не зависящими от этиологии СН.

Ранолазин (Ranexa) — новый антиишемический препарат, удлиняющий интервал QT. Ранолазин стал первым из одобренных PDA ингибиторов pFOX для лечения стенокардии. Принципиальный механизм действия его в качестве антиангинального средства остается предметом спора, хотя последние исследования позволяют предположить взаимосвязь антиангинального эффекта ранолазина со сниженным поступлением натрия в клетку за счет подавления быстрого компонента тока задержанного выпрямления К+ — IKK [BL3].

Ранолазин также повышает активность пируват декарбоксилазы, ключевого регулятора метаболизма глюкозы, вероятно, за счет отсутствия ингибирования конечных продуктов b-окисления (NADH, ацетил-КоА). До настоящего времени не было исследований применения ранолазина при КМП. Однако экспериментальные испытания с использованием микроэмболизационной модели хронической СН у собак, вызванной микроэмболиями, показали, что ранолазин значительно повышал ФВ ЛЖ, пиковое +dP/dt, УО и механическую производительность.

Перспективы применения метаболической модуляции

Переключепие с одного метаболического субстрата на другой с использованием ингибиторов pFOX — интересный терапевтический подход в лечении пациентов с сердечной недостаточностью (СН). Концептуально другой возможностостью смены метаболического субстрата будет прямое стимулирование захвата глюкозы или окисления пирувата, однако фармакологические препараты для постоянного подавления этих процессов, а также для активации транспорта глюкозы или гликолиза пока еще отсутствуют. Использование ингибиторов pFOX рассматривается как многообещающий подход, но необходимо отметить, что все клинические исследования, проведенные до настоящего времени, были небольшими и имели несовершенный дизайн, свойственный ранним фазам клинических испытаний: в них отсутствовали данные долгосрочных наблюдений. В связи с этим необходимо провести дополнительные исследования до начала использования этих препаратов для лечения пациентов с СН.

Рекомендуем видео цикл Кребса простым понятным языком

Видео цикл Кребса

- Читать "Иммуномодуляторы в лечении сердечной недостаточности - эффективность статинов"

Оглавление темы "Лечение сердечной недостаточности":
  1. Эффективность стволовых клеток в лечении инфаркта миокарда
  2. Эффективность клеточной мобилизации в лечении инфаркта миокарда
  3. Эффективность стволовых клеток и клеточной мобилизации в лечении ХСН
  4. Перспективы применения стволовых клеток и клеточной терапии болезней сердца
  5. Генная терапия болезней сердца и сердечной недостаточности
  6. Фармакогенетика терапии сердечной недостаточности
  7. Мильдоний и другие метаболические средства в лечении сердечной недостаточности
  8. Иммуномодуляторы в лечении сердечной недостаточности - эффективность статинов
  9. История паллиативной помощи больным с неизлечимыми заболеваниями
  10. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в США

Остались вопросы или замечания?

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.