Иммуномодуляторы в лечении сердечной недостаточности - эффективность статинов

Результаты экспериментальных и клинических исследований дают основания предположить, что в патогенезе сердечной недостаточности (СН) определенную роль может играть воспаление. За последнее десятилетие в небольших клинических исследованиях пациентов с ХСН были исследованы несколько различных противовоспалительных стратегий. Однако до последнего времени по результатам клинических исследований фазы III два различных противовоспалительных подхода не повлияли на заболеваемость и смертность.

В исследовании RENEWAL, (Randomized Etanercept Worldwide Evaluation) оценивали целевой антицитокиновый подход, используя антагонист фактора некроза опухоли, а в исследовании ACCLAIM (Advanced Chronic Heart Failure Clinical Assessment of Immune Modulation Therapy) применяли внутримышечные (к/м) инъекции аутологичной крови, которую подвергали окислительному стрессу ex vivo с помощью специального прибора Celacade. Первые результаты разочаровали, по уже существуют новые противовоспалительные технологии, которые проходят клиническое испытание с участием больных с СН.

Один из наиболее многообещающих способов лечения — назначение пациентам с ХСН ингибитора 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы (статин).

Статины обладают разнообразными плейотропными эффектами: подавляют воспалительную реакцию, повышают биодоступность оксида азота, улучшают эндотелиальную функцию и имеют антиокислительные свойства. В дополнение к подавлению синтеза холестерина статины снижают уровни промежуточных продуктов метаболического пути мевалоната, включая изопреноиды фарнезил пирофосфат и геранилгеранил пирофосфат, которые участвуют в активации нисходящих сигнальных путей через Ras- и Rho-протеины соответственно.

Семейство Ras-протеинов ответственно за пролиферацию клеток и гипертрофию, в то время как семейство Rho-протеинов играет важную роль в образовании супероксида, воспалении и формировании цитоскелета. Подавление Rho-протеинов также связывают с повышенной экспрессией синтеза эндотелиального NO, что оказывает благотворное влияние на эндотелиальную функцию, обеспечивая повышенную продукцию NO. Механизм действия статинов менее понятен, однако известно, что они также активируют путь фосфатидилинозитол 3'-киназы/Akt, который связан с прохождением цитопротективпых сигналов. В экспериментальных моделях статины уменьшали ремоделирование ЛЖ и улучшали его насосную функцию, не влияя напрямую на размер ИМ.

Снижение ремоделирования ЛЖ приводит к уменьшению гипертрофии КМЦ, меньшей активации металлопротеиназ матрикса и сокращению фиброзообразования. Важно, что статипы показали способность стимулировать ангиогенез, мобилизировать эндотелиальные клетки предшественники (Кп) КМ и снижать плотность рецепторов AT I — каждое из свойств может оказывать дополнительный эффект на ремоделирование сердца. Ретроспективные анализы данных клинических исследований выявили, что статипы снижают частоту развития СН и уменьшают смертность пациентов с СН, у которых диагностирована ИБС. Учитывая известные положительные эффекты статинов на исходы ИБС, а также большое количество пациентов с ишемическими заболеваниями ишемического генеза, принявших участие в исследованиях СН, такие выводы не удивительны.

Статины и синтез холестерина
Мевалонатный метаболический путь ведет к синтезу холестерина.
Важные промежуточные продукты мевалонатного пути включают изопреноиды, такие как фарнезил пирофосфат (фарнезил-ПФ) и геранилгеранил пирофосфат (геранилгеранил-ПФ),
которые вовлечены в активацию сигнальных систем, управляемых Ras- и Rh0-протеинами.
Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) снижают синтез изопреноидов, а также холестерина, блокируя ГМГ-КоА-редуктазу. ПФ — пирофосфат.

Однако некоторые ретроспективные и проспективные исследования продемонстрировали, что у пациентов с ДКМП могут оказаться полезными ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Влияние статинов изучали В 5 проспективных исследованиях с участием пациентов с СН. Node и соавт. выявили, что у пациентов с симптоматической пеишемической ДКМП (II/II1 ФК NYHA), которым рандомизировапно назначали симвасгатин в течение 14 нед, понизился ФК NYHA, улучшилась функция ЛЖ и значительно снизилось содержание циркулирующих в плазме ФНО, интерлейкина 6 (ИЛ-6) и МНУП. В исследовании Laufs и соавт. рандомизировали небольшое количество пациентов с неишемической ДКМП (II/III ФК NYHA) для лечения церивастатином (0,4 мг) или плацебо в среднем 20 нед.

Лечение статинами улучшило КЖ и толерантность к ФН, а также привело к снижению концентрация в плазме тропонина Т, высокочувствительного С-реактивного белка, ингибитора активатора плазминогена и ФНО. В большом (n = 446) проспективном нерандомизированном исследовании терапия етатинами ассоциировалась со значительным снижением смертности от всех причин в течение 2 лет (15% vs 33%), снижением количества повторных госпитализаций по поводу СН (22% vs 38%) и нефатальных ИМ (11% vs 15%), а со снижением уровней в плазме С-РБ, ИЛ-6 и рецепторов ФНО тина 2.

Два проспективных рандомизированных двойных слепых исследования выявили, что лечение аторвастатином (доза 20-40 мг/сут) благоприятно сказывается на течении неишемической ДКМП. Sola и соавт. изучали эффекты аторвастатина в дозе 20 мг/сут у пациентов с СН II-IV ФК NYHA (неишемической). После 12 мес терапии наблюдалось значительное увеличение ФВ ЛЖ (4%) в группе аторвастатина, в то время как в группе плацебо этот показатель снизился (2%). Кроме того, в когорте пациентов, получавших аторвастатип, КДР ЛЖ значительно уменьшился, а в группе плацебо — увеличился. Исследователи отметили повышение активности эритроцитарнои супероксиддисмутазы и значительное снижение уровней вчС-РБ, ИЛ-6 и рецепторов ФНО чипа 2 в группе аторвастатина, согласующиеся со снижением окислительного стресса и воспаления. Подобные выводы были сделаны и в небольшом проспективном исследовании, в котором изучали эффекты аторвастатина (доза 40 мг/сут).

Было получено на фоне терапии статинами значительное увеличение ФВ ЛЖ и снижение ФК NYHA. Однако в исследовании UNIVERSE (Rosuvastatin Impact on Ventricular Remodeling Cytokines and Neurohormones), в котором изучали влияние розувастатина на цитокины и нейрогормоны, способствующие желудочковому ремоделированию, были получены противоречивые результаты. В этом исследовании оценивался эффект розувастатина (доза 40 мг/сут) на ремоделирование ЛЖ у пациентов с ишемической КМП и ДКМП. По сравнению с плацебо розувастатин приводил к значительному снижению холестерина липопротеинов низкой плотности, но не влиял на размеры ЛЖ, ФВ ЛЖ и уровни нейрогормонов. Причины столь противоречивых результатов исследования UNIVERSE неизвестны, но следует отметить, что доза розувастатина была сравнительно более высокой, чем применявшаяся в исследованиях с симвастатином и аторвастатином.

Эффективность статинов при сердечной недостаточности
Смертность от всех причин и частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, скорректированные по полу и возрасту, в зависимости от терапии статинами.
ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

Существует несколько проблем использования статинов при сердечной недостаточности (СН). Во-первых, низкие уровни циркулирующего ХС при СН ассоциировались с худшим прогнозом. Предположительно циркулирующие липопротеииы связывают бактериальные эндотоксины, которые абсорбируются из отечного кишечника пациентов с СН (так называемая эндотокеин-липопротеиновая гипотеза), таким образом предотвращая эндотоксин-индуцируемое воспаление. Теоретически липидснижающее действие статинов может быть пагубным, Ппоскольку несвязанные эндотоксины будут стимулировать иммунные клетки на продукцию провоспалитсльпых цитокинов. Во-вторых, статины подавляют синтез убихинона (CoQ10), что может ускорять развитие СП или усугублять течение заболевания путем нарушения митохондриального дыхания.

Талидомид, известный своими седативными и антиэметическими свойствами, также показал выраженные иммуномодуляторные свойства. Его используют в настоящее время для лечения множественной миеломы, узловой эритемы и ревматоидного артрита. В трех небольших клинических исследованиях было отмечено, что препарат можно успешно применять у пациентов с СН. В самом большом из этих исследований (двойном слепом плацебо-контролируемом) было показано, что лечение талидомидом в постоянно увеличивающейся дозе 25-200 мг однократно ежедневно приводит к значительному увеличению ФВ ЛЖ (7%) одновременно с выраженным сокращением КДО ЛЖ. Результаты этих небольших исследований кажутся многообещающими, но у некоторых пациентов с СН была отмечена дозозависимая токсичность.

Следовательно, нужно определить безопасность и эффективность талидомида в дополнительных больших клинических исследованиях перед тем, как этот вил терапии можно будет широко рекомендовать.

Помимо статинов, многообещающими оказались и некоторые другие иммуномодуляторы, по лишь у некоторых пациентов с СН. Исследования выявили, что кардиальные антитела против протеинов клеток сердца, например митохондриальные и сократительные белки, B1-адренорецепторы сердца и мускарипергические рецепторы, могут играть определенную роль в развитии ДКМП. В небольших неконтролируемых исследованиях иммуноадсорбция способствовала улучшению функции сердца и состояния пациентов. Однако интерпретировать эти результаты сложно, т.к. пациенты получали одновременно в/в инъекции иммуноглобулина (Ig), который также обладает иммуномодуляторными свойствами.

Терапию Ig оценивали на широком спектре иммунных заболеваний, например синдроме Kawasaki, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и множественном склерозе. Хотя в исследовании IMAC (Intervention in Myocarditis and Acute Cardiomyopathy) Ig не оказывал эффекта на ФВ ЛЖ у пациентов с миокардитами и острыми КМП, но в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациентов с СН II-IV ФК NYHA применение Ig в течение 6 мес привело к значительному увеличению ФВ ЛЖ (5%) независимо от этиологии СН. Терапия Ig безопасна, и ее хорошо переносят пациенты, по стоимость такой терапии может ограничить широкое ее использование.

Перспективы применения иммуномодуляции в лечении сердечной недостаточности

Первые попытки воздействовать на воспаление путем применения специфических антицитокинов и иммуномодуляторов широкого спектра действия в клинических испытаниях фазы III разочаровали. Одной из потенциальных причин этих неудач может быть противовоспалительный эффект всех одобренных в настоящее время видов терапии СН. В последующих исследованиях необходимо использовать биомаркеры или фармакогенетический отбор пациентов с сердечной недостаточностью (СН), у которых присутствуют очевидные признаки воспаления, несмотря на проводимую оптимальную терапию. Из существующих иммуномодуляторных стратегий статины, похоже, являются наиболее многообещающими препаратами, что было показано в крупномасштабных ретроспективных и небольших проспективных исследованиях, т.к. они имеют хороший профиль безопасности. Соответственно, необходимо рекомендовать рутинное использование статинов у всех пациентов с СН.

Но нужно подчеркнуть, что имеющийся опыт клинического применения статинов при неишемических КМП ограничен несколькими небольшими исследованиями (< 250 пациентов) и отсутствуют данные в отношении точных доз статинов для лечения пациентов с СН В настоящее время проводится ряд широкомасштабных исследований по клиническим исходам у пациентов с СН, включая международное контролируемое исследование применения розувастатина при СН CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure) и исследование выживаемости при СН GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo studio della sopravvivenza nell'insufficienza cardiaca), которые, вероятно, дадут более точные ответы на вопрос о роли статинов при СН.

- Читать "История паллиативной помощи больным с неизлечимыми заболеваниями"

Оглавление темы "Лечение сердечной недостаточности":
  1. Эффективность стволовых клеток в лечении инфаркта миокарда
  2. Эффективность клеточной мобилизации в лечении инфаркта миокарда
  3. Эффективность стволовых клеток и клеточной мобилизации в лечении ХСН
  4. Перспективы применения стволовых клеток и клеточной терапии болезней сердца
  5. Генная терапия болезней сердца и сердечной недостаточности
  6. Фармакогенетика терапии сердечной недостаточности
  7. Мильдоний и другие метаболические средства в лечении сердечной недостаточности
  8. Иммуномодуляторы в лечении сердечной недостаточности - эффективность статинов
  9. История паллиативной помощи больным с неизлечимыми заболеваниями
  10. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в США

Остались вопросы или замечания?

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.