Взаимосвязь между гиперпаратиреозом, витамином Д и артериальной гипертензией

Эпидемиологические связи между ПТГ, витамином D и гипертонией широко описаны в наблюдательных исследованиях, но их прямое влияние на регуляцию АД еще не установлено. Скорее всего, Са²⁺-регулирующие гормоны могут совместно модулировать АД, взаимодействуя между собой и другими патофизиологическими путями (рис. 1 и 2).

Рисунок 1. Геномные и негеномные проявления гиперальдостеронизма. Альдостерон может проникать через цитоплазматическую мембрану и связываться с минералокортикоидным рецептором, таким образом модулируя транскрипцию генов-мишеней (геномные эффекты). В свою очередь, негеномные эффекты альдостерона могут быть как зависимыми от минералокортикоидных рецепторов, так и независимыми. Первые характеризуются опосредованной минералокортикоидным рецептором быстрой активацией некоторых внутриклеточных путей посредством трансактивации различных рецепторов, причем способность альдостерона напрямую активировать конкретный рецептор, связанный с G-белком (негеномный независимый от минералокортикоидного рецептора эффект), все еще остается предметом дискуссий. Таким образом, гиперпродукция альдостерона обуславливает поддержание работы некоторых патологических механизмов на разных уровнях, что в конечном итоге приводит к гипертонии, повышению риска развития цереброваскулярных и сердечно-сосудистых заболеваний и повреждению органов-мишеней. ATI — рецептор 1 к ангиотензину II; c-JNK c-Jun — N-концевая киназа; ФРЭ — фактор роста эндотелия; ERK 1/2 — внеклеточная сигнально-регулируемая киназа 1/2; ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста типа 1; ФРТ — фактор роста тромбоцитов; Р38 МАРК — Р38 митоген-активированная протеинкиназа; АФК — активные формы кислорода Рисунок 2. Взаимодействие между гормонами, регулирующими кальций-фосфорный обмен, и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой. Сложное взаимодействие связывает паратгормон, 25(ОН) витамин D [25(OH)D] и фактор роста фибробластов 23/Клото. И паратиреоидный гормон, и 25(OH)D могут взаимодействовать с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой с противоположными эффектами

Взаимодействие между гомеостазом Са²⁺/фосфора и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой Са²⁺ у млекопитающих играет важную роль в передаче сигналов, активации ферментов и обеспечении мембранного потенциала. Таким образом, сывороточный Са²⁺ управляет активацией РААС, а гиперкальциемия обуславливает повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Экспериментальные и клинические исследования также показали двунаправленную положительную связь между ПТГ и РААС. Повышение уровня ПТГ в сыворотке крови — обычное явление у пациентов с ПГА (вследствие наличия аденомы или при двусторонней гиперплазии), при этом после лечения гиперальдостеронизма нормализуется также и уровень ПТГ в крови (Pilz и соавт., 2012). Фактически с ПТГ взаимодействуют различные компоненты РААС.

После внутривенного введения ангиотензина II у здоровых пациентов быстро отмечается повышение уровней циркулирующего ПТГ. Напротив, введение ингибитора АПФ значительно снижает уровень паратгормона в сыворотке крови. В крупных наблюдательных исследованиях подтвердилось наличие положительной связи между ПТГ и активированной РААС, а также было отмечено снижение уровня ПТГ у пациентов, получавших ингибиторы РААС.

По некоторым данным, ПТГ оказывает прямое активирующее влияние на РААС, что потенциально может быть основным механизмом, связывающим гиперпаратиреоз и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Рецептор ПТГ экспрессируется в клетках клубочковой зоны и усиливает секрецию альдостерона за счет позитивного модулирующего влияния на экспрессию генов. Аналогичное действие ПТГ наблюдается и в отношении ренина.

Наблюдательные исследования частично подтвердили экспериментальные данные, однако необходимы дальнейшие исследования для полного выяснения патофизиологических механизмов активации РААС при первичном гиперпаратиреозе.

Существуют более убедительные доказательства связи витамина D и РААС. Выключение рецептора витамина D (VDR)-/- у мышей характеризуется повышенной активностью РААС, что приводит к гипертензии и гипертрофии миокарда. Подобные результаты наблюдались у мышей дикого типа с подавленным синтезом 1,25(ОН)2 витамина D. При этом было показано, что активация VDR вызывает подавление РААС.

Примечательно, что ингибирование РААС у мышей с выключенным геном VDR и 25(OH)D3 1-α-гидроксилазы поддерживает функцию сердечно-сосудистой системы, что дополнительно указывает на взаимодействие между обменом витамина D и РААС, что является важным фактором в патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний.

Так или иначе, еще предстоит установить, какой из этих факторов является инициирующим звеном. Некоторые ученые подтверждают центральную роль витамина D как базового ингибитора РААС, независимо от уровней ПТГ и Са2+ крови. Другие исследователи указывают на вызываемое РААС воспаление как на отрицательный модулятор передачи сигналов витамина D.

В наименьшей степени определена возможность регуляции метаболизма витамина D с помощью РААС. Хотя нет никаких доказательств того, что какой-либо компонент РААС напрямую влияет на систему витамина D, косвенные эффекты скорее всего опосредованы через систему фактора роста фибробластов (ФРФ) 23/Клото.

Все больше данных указывает на то, что ангиотензин II может негативно влиять на экспрессию Клото-белка и затем индуцировать устойчивость к ФРФ-23 (Yoon и соавт., 2011). Устойчивость к ФРФ-23 приводит к подавлению относительной экскреции фосфата, что определяет в дальнейшем развитие гиперфосфатемии и, таким образом, обеспечивает еще один пусковой механизм для высвобождения ФРФ-23. Как следствие, повышенный уровень ФРФ-23 подавляет активацию витамина D.

а) Гиперпаратиреоз и артериальное давление. Из-за высокой эпидемиологической распространенности первичного гиперпаратиреоза в последнее десятилетие широко исследовалась его потенциальная роль в развитии артериальной гипертензии. До сих пор лишь в небольшом количестве исследований сопоставляли первичный гиперпаратиреоз с ранними маркерами гипертензии, например, скоростью пульсовой волны.

Хотя эти исследования еще не окончены, в них подчеркивается положительное влияние паратиреоидэктомии на контроль АД. В то же время во многих крупных клинических исследованиях подчеркивалась связь уровня ПТГ в крови и артериальной гипертензии. В дополнение к этим данным сообщалось о восстановлении нормального АД у пациентов без эссенциальной гипертензии, подвергшихся паратиреоидэктомии по поводу первичного гиперпаратиреоза.

б) Витамин D и артериальное давление. В эпидемиологических исследованиях дефицит витамина D был ассоциирован с гипертонией (Carbone и соавт., 2014). В связи с этим недавно был проведен метаанализ 19 перекрестных исследований, в котором было установлено значение обобщенного отношения шансов распространенности гипертонии среди пациентов с высоким уровнем сывороточного 25(OH)D, равное 0,79 [95% доверительный интервал (95% ДИ) 0,73—0,87]. Объединенный относительный риск (ОР) развития артериальной гипертензии [ОР 0,76 (95% ДИ) 0,63—0,90] дал аналогичные результаты.

Более того, эти результаты соответствовали данным других проведенных метаанализов, несмотря на то, что недавно были опубликованы противоположные результаты. Напротив, данные рандомизированных клинических исследований весьма противоречивы. В последнем проведенном метаанализе, включавшем 917 пациентов, которые получали витамин D более 3 мес, не было продемонстрировано влияние витамина D на снижение АД.

Аналогичный результат наблюдался и при анализе подгрупп пациентов с нормальным и повышенным артериальным давлением. Об этом несоответствии между наблюдательными и интервенционными исследованиями сообщалось в других проведенных метаанализах; было выдвинуто множество гипотез, объясняющих это несоответствие. Существенная неоднородность наблюдалась в демографических параметрах (возраст, пол, страна, место проживания и этническая принадлежность), измерениях АД и сопутствующих заболеваниях, таких как избыточный вес/ожирение.

Другие переменные, влияющие на показатели 25(ОН) витамина D, касаются методов анализа, сезонной изменчивости и отсутствия согласованного уровня для определения дефицита витамина D.

- Читать "Взаимосвязь между половыми гормонами и артериальной гипертензией"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 25.12.2023