Гипофиз как причина болезни сердца

Эндокринная система имеет множество скрытых взаимосвязей с сердечно-сосудистой системой. Таким образом, специалисты в области кардиологии могут не сразу распознать гормональное влияние на работу сердечно-сосудистой системы. Хорошо изучена роль гипофиза и шитовидной железы в развитии сердечной патологии.

Вместе с тем недавно обнаруженная патофизиологическая связь между пролактином и перипартальной кардиомиопатией открывает новые возможности для лечения. Преобладание таких патологий, как кардиомиопатия Такоцубо и спонтанная диссекция коронарных артерий, среди женщин предполагает участие женской гормональной системы в их развитии. На течение как правожелудочковой, так и левожелудочковой сердечной недостаточности серьезное влияние могут оказать наличие карциноида и феохромоцитомы.

В этой и последующей статьях на сайте рассматриваются перекрестные связи между эндокринными заболеваниями и поражением сердца, что является прекрасным примером ситуации, в которой необходимо участие врача общей практики. Как этиология, так и диагностика заболеваний сердца при эндокринных нарушениях чрезвычайно сложны.

Симптомы чаще всего имеют общий характер и в связи с этим не распознаются высокоспециализированными врачами. Изначально существовала всего одна большая медицинская специальность — врач-терапевт, охватывающая все медицинские знания.

Затем от нее отделилось множество других специальностей, в том числе и кардиология, внутри которой появились более узкие направления, например, интервенционная кардиология и электрофизиология. Следствием такого продолжающегося сужения специализации является полная потеря общего представления о пациенте. Поэтому в настоящее время необходимы врачи общей практики, которые могли бы держать в поле зрения все медицинские проблемы пациента.

Недавно в наш специализированный центр был направлен пациент с терминальной стадией сердечной недостаточности для проведения имплантации устройства поддержки левого желудочка и/или трансплантации сердца. В итоге у этого пациента была диагностирована феохромоцитома. Вполне возможно, что своевременная постановка диагноза могла предотвратить развитие сердечных осложнений этого эндокринного заболевания.

В данной и последующих статьях на сайте большой коллектив специалистов объединил свои усилия, чтобы выделить наиболее распространенные эндокринные нарушения, затрагивающие работу сердца.

Гипофиз — это основная структура, регулирующая синтез и секрецию различных гормонов. На его способность секретировать гормоны, а также на абсолютные уровни и суточные ритмы секреции влияют афферентные сигналы из гипоталамуса. Последнее важно, поскольку в недавних наблюдениях было продемонстрировано, как влияют нарушения секреции гормонов гипофизом на сердечно-сосудистую систему.

На работу сердечно-сосудистой системы влияют уровни гормонов и гормональные паттерны. В экстремальных условиях, в случае избытка или дефицита гормонов, отреагирует и сердечно-сосудистая система. В целом гормональные нарушения будут влиять на адаптивные свойства сердечной мышцы и связанной с ней сосудистой сети. Например, гормоны, обладающие минералокортикоидной активностью, будут повышать объем внутрисосудистой жидкости.

Далее по пунктам будут рассмотрены гормоны гипофиза в отдельности и их влияние на работу сердечно-сосудистой системы. Пациенты с гипопитуитаризмом, в том числе парциальным, отличаются более высокой смертностью от сердечно-сосудистых причин. В частности, женщины с гипопитуитаризмом чаще страдают цереброваскулярными заболеваниями. Другие специфические состояния, такие как акромегалия (избыток СТГ) и болезнь Иценко—Кушинга (избыток кортизола), приводят к развитию типичных кардиомиопатий.

Эти наблюдения положили начало серьезным исследованиям, цель которых — объяснить механизмы, лежащие в основе взаимодействия этих гормонов и сердечнососудистой системы.

а) Пролактин. Пролактин — один из древних гормонов, который встречается у всех видов. У людей пролактин в первую очередь известен как главный фактор инициирования родов и лактации. Но пролактин также в большом количестве присутствует и у мужчин. Очевидно, что, помимо определения способности к лактации, он имеет и другие различные биологические эффекты, например, влияет на водно-солевой баланс.

Последние наблюдения свидетельствуют также о тесной связи между пролактином и сердечно-сосудистой системой. Например, у пациентов с пролактиномой часто развивается дисфункция левого желудочка. Однако у пациентов с гиперпролактинемией не наблюдалось повышения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (Soto-Pedre и соавт., 2017). Рецепторы к пролактину у человека обнаруживаются также в атеросклеротической бляшке, особенно на CD-68-позитивных макрофагах в окружающей воспалительную реакцию зоне (Reuwer и соавт., 2011).

В норфлокском исследовании с участием практически здоровых мужчин не было обнаружено связи между уровнем пролактина и возникновением сердечно-сосудистых событий.

Исследования инкубационного периода показали дозозависимый эффект на ангиогенез, который может быть подавлен специфическим блокатором рецепторов пролактина [Reuwer и соавт., 2012 (а)]. В модели атеросклероза с использованием грызунов была обнаружена диссоциация между проатерогенным дислипидемическим профилем и атерогенезом (van der Sluis и соавт., 2014).

Вклад воспаления при этом был незначителен. Рецепторы пролактина не были обнаружены на тромбоцитах человека и не влияли на агрегацию тромбоцитов. Следовательно, тромбообразование пролактином напрямую не стимулируется. С другой стороны, у пациентов с пролактиномой (со значительным повышением уровня пролактина) обнаруживается нарушение микроциркуляции, которое сопровождается более высокой активностью эндогенного тромбина и уровнем протромбина [Reuwer и соавт., 2012]. Таким образом, пролактин — это гормон как локального, так системного действия, который модулирует иммунный ответ с последующим влиянием на атерогенез и сердечно-сосудистую систему.

б) Перипартальная кардиомиопатия. Этиология ППКМП неизвестна, однако выявлено несколько предрасполагающих факторов, к которым относятся преэклампсия, принадлежность к африканскому этносу, возраст, наличие воспаления, многоплодная беременность и недостаточность питания. Считается, что пролактин играет важную роль в возникновении ППКМП у женщин.

Механизмом развития ППКМП является локальная экспрессия катепсина-D, который способен расщеплять пролактин на фрагменты (так называемые вазоингибины) (рис. 1). Они имеют размер 16 кДа и считаются антиангиогенным фактором, а высокие концентрации этих вазоингибинов нарушают микроциркуляцию в сердце. Влияние этих фрагментов пролактина, как вазоингибинов, на нормальное функционирование сердечно-сосудистой системы и сердечно-сосудистые осложнения было подтверждено в нескольких исследованиях. Различная географическая распространенность и семейная кластеризация предполагают наличие генетической предрасположенности.

Рисунок 1. Перипартальная кардиомиопатия

ППКМП ассоциирована со значительными вариациями гена, кодирующего саркомерный белок тайтин. Также она рассматривалась как миокардит вирусной этиологии, поскольку эндомиокардиальная биопсия давала положительный результат на парвовирус В19 и вирус Коксаки. ППКМП редко приводит к развитию сердечной недостаточности и желудочковой аритмии, которые могут появиться в период между третьим триместром беременности и первыми 6 мес после родов. Заболеваемость ППКМП колеблется от 1 на 1000 до 1 на 10 000 живорождений и чаще встречается среди женщин африканского и азиатского происхождения (Агапу и Elkayam, 2016).

Клинические проявления на начальной стадии заболевания затрудняют диагностику, поскольку ранние симптомы сердечной недостаточности могут имитировать таковые, связанные с перипартальной стадией. Часто наблюдаются одышка, общее недомогание, тахикардия, увеличение массы тела и периферические отеки. Вместе с тем (над-)желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий наблюдаются почти у 20% пациенток.

Уровень смертности от ППКМП составляет примерно 5% в год (что ниже, чем при других видах кардиомиопатий). Сердечные тромбоэмболические осложнения могут быть первым проявлением ППКМП. Высокая частота образования внутрисердечных тромбов может быть обусловлена наличием гиперкоагуляции во время беременности, дилатацией камер сердца и фибрилляцией предсердий. Данные как физикального обследования, так и лабораторных исследований крови трудно поддаются интерпретации.

Эхокардиография, как способ визуализации без использования излучения, имеет решающее значение в диагностике и последующем наблюдении за пациентками с ППКМП. Учитывая последствия заболевания для матери и плода, даже небольшого подозрения на наличие ППКМП достаточно, чтобы провести эхокардиографию и проконсультироваться у кардиолога.

Ведение таких пациенток должно осуществляться многопрофильной командой, специализирующейся на лечении ППКМП и состоящей из кардиолога, акушера-гинеколога и анестезиолога. Несмотря на то, что важность имеют как клинические исходы у матери, так и у плода, здоровье матери стоит на первом месте. Решающее значение имеет лечение сердечной недостаточности с помощью изменения образа жизни и приема лекарственных средств, не оказывающих пагубного влияния на здоровье плода.

В связи с этим противопоказан прием препаратов, угнетающих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Использование варфарина во время беременности/ родов также имеет свои минусы. Таким образом, с учетом влияния на плод, возможно использование только p-адреноблокаторов, диуретиков и гепарина натрия (Гепарина). Результаты клинических исследований в отношении лечения бромокриптином, блокирующим синтез пролактина, выглядят обнадеживающе (Hilfiker-Kleiner и соавт., 2017).

В настоящее время бромокриптин не рекомендован для применения в стандартной клинической ситуации, его назначение возможно только при тяжелой сердечной недостаточности. В случае дальнейшего ухудшения следует рассмотреть возможность прерывания беременности, проведения кесарева сечения или индукции ранних родов. Необходимы расширенный мониторинг и ведение пациентки в послеродовом периоде в учреждении, сопоставимом по оснащенности с кардиологическим отделением. Тактика ведения не отличается от таковой у пациентов с другими видами кардиомиопатии.

Следует рассмотреть возможность проведения дополнительных исследований, таких как магнитно-резонансная томография (МРТ)/компьютерная томография (КТ) или эндомиокардиальная биопсия, а также лечения с помощью имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора, механической поддержки кровообращения или трансплантации сердца. Поскольку пациентки с ППКМП могут полностью выздороветь через 6 мес после родов, возможно использовать выжидательный подход вместо инвазивного лечения. При выборе инвазивной тактики в первую очередь рассматриваются такие методы, как носимый кардиовертер-дефибриллятор и временная механическая поддержка кровообращения.

На этой схеме изображен каскад патофизиологических процессов, приводящих к развитию перипартальной кардиомиопатии. Окислительный стресс (АФК) способствует расщеплению пролактина 23 кДа до антиангиогенной формы пролактина 16 кДа. Этот процесс опосредуется матриксными металлопептидазами и катепсином D. И пролактин 16 кДа, и плацентарная растворимая fms-подобная тирозинкиназа I (sFltl) усугубляют повреждение эндотелиальных клеток, которое играет ключевую роль в повреждении кардиомиоцитов. Бромокриптин блокирует выработку пролактина 23 кДа и может замедлить дальнейшее прогрессирование перипартальной кардиомиопатии.

в) Соматотропный гормон. Уровень СТГ влияет на секрецию ИФР-1 печенью, а также на паракринное выделение ИФР-1. Из исследований на близнецах мы знаем, что почти 60% циркулирующего уровня ИФР-1 определяется генетически. Следовательно, суточные выбросы СТГ, секретируемого соматотропными клетками гипофиза, лишь модулируют профиль ИФР-1.

Большинство физиологических эффектов СТГ и ИФР-1 (например, увеличение роста) преимущественно опосредованы действием местного тканевого ИФР-1. Рецепторы гормона роста также найдены в сердечно-сосудистой системе, а именно в сердце и эндотелии. Стимуляция этих рецепторов оказывает анаболический эффект на сердечную мышцу, а также повышает синтез оксида азота в эндотелии, что приводит к расширению артерий. При сердечной недостаточности концепция резистентности к гормону роста частично объясняет истощение периферических мышц и потерю трофической стимуляции сердца.

Из-за местного воспаления металлопротеиназы расщепляют внеклеточную часть рецептора СТГ, что приводит к невозможности внутриклеточной передачи сигналов. Этот механизм объясняет отсутствие эффекта от заместительной терапии СТГ у пациентов с сердечной недостаточностью на поздней стадии. У пациентов с дефицитом гормона роста, как компонента гипопитуитаризма или врожденного синдрома, заместительная терапия соматотропином положительно влияет на функцию левого желудочка. В исследованиях с измерением опосредованной кровотоком дилатации и скорости пульсовой волны также наблюдается улучшение артериальной функции.

Снижение опосредованной кровотоком дилатации и скорости пульсовой волны обуславливает возникновение сердечно-сосудистых заболеваний и смертность в будущем. Толщина комплекса интима-медиа сонной артерии, промежуточная конечная точка в исследованиях атеросклероза, уменьшается при проведении заместительной терапии. Помимо прямого воздействия на сердце и сосуды, дефицит гормона роста характеризуется проатерогенным профилем. Известно, что СТГ влияет на экспрессию в печени рецептора к ЛПНП и ключевых ферментов пути обмена холестерина и желчных кислот.

Однако ведутся споры о том, влияет ли заместительная терапия СТГ конкретно на липидный профиль. Особенности метаболического синдрома также могут быть объяснены другими гормональными нарушениями, связанными с дефицитом СТГ (сверхфизиологическая доза гидрокортизона, преобразование Т4 в Т3).

У пациентов с избытком гормона роста (акромегалия, относительно редкое эндокринное заболевание, в основном возникающее вследствие наличия доброкачественной аденомы гипофиза) гипердинамический тип кровообращения у 60% пациентов приводит к бивентрикулярной гипертрофической кардиомиопатии, сопровождающейся диастолической дисфункцией, а на более поздних стадиях и систолической дисфункцией, недостаточностью клапанов, дилатацией корня аорты и аритмией (Colao и соавт., 2004). Избыток СТГ приводит к расширению сосудов (вследствие стимуляции синтеза оксида азота) и обладает анаболическим эффектом в отношении сердечной мышцы. СТГ также способствует задержке натрия почками.

Раннее развитие сердечно-сосудистых заболеваний увеличивает смертность пациентов с акромегалией. Этот эффект наиболее выражен при одновременном нарушении обмена глюкозы и наличии гипертонии. Соответственно, нормализация уровня соматотропного гормона и адекватное лечение гипергликемии и гипертонии улучшают сердечно-сосудистые исходы. В некоторых докладах описано возникновение выраженной сердечной недостаточности, которая может полностью регрессировать после нормализации уровня гормона роста у пациентов с акромегалией de novo.

г) Фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон и тестостерон. Тестостерон и дигидротестостерон обладают высоким сродством к цитоплазматическим рецепторам андрогенов (геномное действие), которые присутствуют в кардиомиоцитах, эндотелии и гладкомышечных клетках. Стимуляция этого рецептора приводит к расширению сосудов и экспрессии рецептора ангиотензина-П в сердце. Тестостерон также может оказывать негеномное действие на эти ткани. Это проявляется в контроле внутриклеточных потоков кальция и синтеза оксида азота в эндотелии. Увеличение мышечной массы за счет скелетных мышц напрямую связано с функцией левого желудочка. Таким образом, часть оказываемого тестостероном влияния на сердце объясняется вторичными эффектами.

За последнее время проведено масштабное изучение эффектов тестостерона. При гипогонадотропном гипогонадизме в большинстве исследований выявляется наличие метаболического синдрома, возможно, связанного с низким уровнем общего тестостерона в плазме. Нарушение работы сердечно-сосудистой системы при этом имело место лишь в некоторых исследованиях. У мужчин общий уровень тестостерона в крови снижается с возрастом. По данным кросс-секционных исследований более низкий уровень общего тестостерона ассоциирован с более низким качеством жизни, сексуальной дисфункцией и проатерогенным липидным профилем. Тем не менее преимущества замещения тестостерона у стареющих мужчин до сих пор обсуждаются. Особенно это касается пациентов старше 65 лет, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Одно небольшое рандомизированное контрольное исследование показало повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых событий на фоне заместительной терапии тестостероном у пожилых мужчин (Basaria и соавт., 2010). Однако при проведении наиболее полного рандомизированного клинического исследования (РКП) было показано, что такая терапия оказывает положительный эффект без увеличения риска сердечно-сосудистых заболеваний (Snyder и соавт, 2016). У пациентов с сердечной недостаточностью отмечаются более низкие показатели уровня общего тестостерона. Другое рандомизированное контрольное исследование показало улучшение симптоматики и повышение переносимости физической нагрузки у пациентов мужского пола с сердечной недостаточностью при проведении заместительной терапии тестостероном в течение 12 нед (Pugh и соавт., 2004).

д) Адренокортикотропный гормон и кортизол. Addison, вероятно, был первым, кто признал влияние кортизола на работу сердца. В 1855 г. он заметил, что у пациентов с надпочечниковой недостаточностью наблюдается заметное ослабление сердечной деятельности (Addison, 1855). Рецепторы ГКС экспрессируются как в сердце, так и в сосудистой сети. Кортизол может оказывать влияние, например, на синтез NO как через геномный путь (связываясь с глюкортикоидными рецепторами), так и оказывая негеномные эффекты [путем прямого воздействия на внутриклеточную экспрессию фактора некроза опухолей (ФНО)-х-β].

В первом случае он активирует экспрессию различных внутриклеточных ферментов [например, эндотелиальную NO-синтазу (eNOS), которую способен генерировать NO|, а во втором — изменяет активность реакций окислительного стресса, в ходе каскада которых также образуется NO. У людей с полиморфизмом (A3669G) в экзоне 9-го гена глюкортикоидного рецептора (что приводит к нарушению передачи сигналов рецептора) выявляется повышенный риск развития ишемической болезни сердца и снижение сердечно-сосудистой деятельности (исследование поколения R) (Geelhoed и соавт., 2011; van den Akker и соавт., 2008). ГКС оказывают важное влияние на сердце и сосуды.

У пациентов с абсолютной недостаточностью кортизола (вследствие заболеваний надпочечников или гипофиза) после приема гидрокортизона наблюдалось улучшение функции сердца. Однако в случае начала внутривенной терапии гидрокортизоном в острую фазу надпочечниковой недостаточности возможно резкое падение артериального давления. Известно, что ГКС способствуют синтезу эндотелиального NO, что затем приводит к расширению артерий. С целью поддержания оптимальной гемодинамики может потребоваться массивная инфузионная терапия. Вместе с тем длительная заместительная терапия супрафизиологическими дозами перорального гидрокортизона (общая суточная доза >20 мг) была ассоциирована с большим риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (увеличение обхвата талии, неблагоприятный липидный профиль и повышение артериального давления).

Повышенная смертность от цереброваскулярных причин у пациентов с гипопитуитаризмом, получающих лечение гидрокортизоном в супрафизиологических дозах, вероятно, происходит из-за передозировки стероидами.

У пациентов с синдромом Иценко—Кушинга (избыток кортизола) отмечается четырехкратное повышение уровня смертности, в основном от сердечно-сосудистых заболеваний. Длительное течение гиперкортицизма, как это наблюдается при синдроме Иценко—Кушинга, может приводить к развитию специфической дилатационной кардиомиопатии, а также атрофии периферических скелетных мышц. Другие признаки избытка кортизола, такие как увеличение количества висцерального жира, дислипидемия, артериальная гипертензия, схожи с проявлением метаболического синдрома. Гиперкортицизм также ассоциирован с изменением толщины комплекса интима—медиа и опосредованной кровотоком дилатации.

Гипертония при этом заболевании вызвана, главным образом, нарушением водно-солевого обмена из-за воздействия кортизола на минералокортикоидные рецепторы, экспрессируемые в сердечной ткани, и перегрузки системы преобразования кортизол-кортизон. Снижение уровня кортизола может привести к частичному улучшению этого кардиометаболического состояния (рис. 2).

Рисунок 2. Алгоритм ведения пациентов с гипопитуитаризмом. Дефицит СТГ — дефицит соматотропного гормона; ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание; КРВ — кардиореспираторная выносливость; КЖ — качество жизни

Видео гормоны гипофиза в норме и при патологии

- Вернуться в раздел "Эндокринология"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 25.12.2023