L. monocytogenes способны проникать в организм человека через неповрежденные кожные покровы, слизистые оболочки глаз, желудочно-кишечный тракт, половые пути. Учитывая данные о возможном наличии листерий в теле клеща, можно допустить, что последний способен переносить инфекцию, обеспечивая попадание листерий непосредственно в кровь. Многообразие входных ворот инфекции придает своеобразие патологическому процессу при листериозе, обусловливает отличие последнего от других зоонозных инфекций.

Как отмечено выше, L. monocytogenes обладает значительным набором факторов патогенности, позволяющим ей проникать через поверхностные барьеры в глубинные образования тела человека. Патогенез инфекции во многом зависит от места проникновения возбудителя в организм человека. Так, при инфицировании слизистой глаза, развивается конъюнктивит или керагоконъюнктивит, при проникновении возбудителя через кожные покровы — дерматит, подкожные абсцессы, при заражении через пищевые продукты — желудочно-кишечные проявления, при гематогенном заражении — генерализованная инфекция.

Начальные этапы патогенеза листериоза, в связи с разнообразием механизмов распространения возбудителя в организме, обусловленных многочисленностью ворот инфекции, не могут быть точно прослежены. Кроме того, в течении патологического процесса при листериозе большую роль играют протективные возможности макроорганизма. Так, например, наиболее часто листерии попадают в организм человека через желудок с инфицированной пищей. Но при полноценной функции желудка (оптимальная кислотность желудочного сока) они могут не вызывать клиники листериоза. Склонны к заболеванию лица с нарушенной функцией желудка, принимающие антациды или перенесшие резекцию желудка.

Не исключено и влияние сопутствующей кишечной инфекции. Во всяком случае у больных кишечной формой листериоза нередко обнаруживаются гастроинтестинальные симптомы, а у некоторых больных в испражнениях наряду с листериями находят другие патогенные кишечные бактерии. Инвазии листерий способствует перистальтика кишечника.

Преодолев желудочный барьер L. monocytogenes попадает в тонкую кишку со слабощелочной или нейтральной средой химуса, благоприятствующей выживанию листерий и проявлению ими патогенных свойств.

В кишечнике листерии как факультативные внутриклеточные паразиты могут долгое время пребывать в пристеночном пространстве просвета кишки. Вместе с тем они легко проникают в эндотелиальные и М-клетки, концентрирующиеся в области пейеровых бляшек и солитарных фолликулов.

Проникновение листерий в макрофаги и лимфатические образования подвздошной кишки получило название «интернализация», поскольку происходит при активном участии бактериального белка интерналина, который взаимодействует с рецепторами макрофагов и индуцирует поглощение ими листерий. В отличие от большинства бактерий, которые внутри фагоцитировавшей их клетки погибают и перевариваются, листерии используют этот механизм для паразитирования.

Листерии лизируют мембраны фагосом и, поступая в цитоплазму, начинают активно размножаться, выделяя при этом токсические субстанции, частично разрушая стенки макрофагов. Помимо макрофагов, они проникают в клетки кишечного эпителия — энтероциты. Последние не являются «профессиональными» фагоцитами, но листерии обладают свойствами индуцировать подобные клетки к активному фагоцитозу. Вскоре после поглощения они оказываются во внутриклеточной фагосоме. Процесс лизиса клеточных мембран и мембран фагосом осуществляется под действием листериолизина-О, фосфолипаз, главного внеклеточного белка Р60 и некоторых других патогенных субстанций, природа которых пока не установлена.

Клетки хозяина в качестве механизма защиты окружают проникшие в цитоплазму листерии нитями клеточного белка актина. В ответ поверхностный белок бактерий ActA, полимеризуя нити актина, способствует передвижению бактерий внутри клетки в направлении клеточной стенки. По достижении клеточной стенки у бактерий появляются образования, сходные с псевдоподиями простейших, которыми они продавливают стенку прилегающей клетки. Начинается новый цикл передвижения и размножения листерий.

Способность листерий перемещаться из клетки в клетку, минуя внеклеточные пространства, позволяет им избегать контакта с антителами, комплементом и нейтрофилами. Этим объясняется неэффективность гуморальных факторов и ведущая роль Т-клеточного иммунитета при листериозе.

Существенным фактором, способствующим выживанию и развитию листерий, являются ионы железа. В случае их недостатка патогенные свойства L. monocytogenes снижаются.

В ходе прохождения кишечной стенки листерии могут задерживаться лимфатическими образованиями: пейеровыми бляшками, солитарными фолликулами и региональными лимфоузлами. Если протективные силы организма оказываются недостаточными, листерии проникают в кровоток и диссеминируют в различные органы.

На раннем этапе листериозной бактериемии в борьбу с инфекцией активно включаются печень и селезенка, которые аккумулируют возбудителя, и часть листерий погибает в борьбе с макрофагами. В печени активную защитную роль берут на себя гепатоциты. Поражения печени и селезенки в большинстве случаев носят неспецифический характер и очень редко наблюдаются изолированные гепатиты или абсцессы печени и селезенки.

Гибель клеток под действием листерий имеет различную природу. Макрофаги разрушаются вследствие некроза, тогда как гепатоциты и лимфоциты в лакунах селезенки подвергаются апоптозу. Основным разрушающим фактором апоптоза является листериолизин-О, который активирует агрессивные внутриклеточные ферменты каспазу и Са2-зависимую протеазу.

Наиболее характерным морфологическим субстратом листериоза являются специфические гранулемы — листериомы, представляющие собой мелкие очаги клеточного некроза, окруженные инфильтратом из сохранившихся макрофагов, полиморфно-ядерных лейкоцитов, лимфоцитов и эпителиальных клеток. При генерализованных формах инфекции листериомы могут обнаруживаться во всех органах, но, как правило, большая часть их находится в печени.

В случае преодоления гематоликворного барьера в патологический процесс вовлекаются мозговые оболочки — возникает менингит. В ликворе с низкой, по сравнению с кровью и паренхиматозными органами, концентрацией макрофагов листерии могут находиться долгое время. Причина тропизма листерий к тканям головного мозга до настоящего времени не выяснена. Помимо мозговых оболочек листерии поражают вещество головного мозга, мозжечка, где обычно развиваются воспалительные генерализованные реакции с нередким образованием субкортикальных абсцессов. В патологический процесс вовлекаются все основные клеточные структуры мозга.

Серьезную проблему для жизни матери и ребенка представляет листериоз у беременных женщин.

Многочисленные работы по изучению факторов патогенности L. monocytogenes и механизмов развития листериоза позволили ведущим специалистам в этой области прийти к заключению, что основным звеном в развитии патологического процесса при листериозе является тропность возбудителя к макрофагам с неполным фагоцитозом, сохранение способности листерий к внутриклеточному размножению в фагоцитировавших их клетках. Пусковым механизмом к развитию патологического процесса с клиническими проявлениями болезни являются структурно-функциональные нарушения системы мононуклеароз — фагоцитоз, вызванные паразитирующими в них листериями.

Листериоз принадлежит к числу болезней, характеризующихся полиморфизмом клинических проявлений. Инфекция может быть ограниченной, и тогда имеют место только локальные симптомы болезни, но значительно чаще в патологический процесс вовлекается ряд органов и систем, и заболевание приобретает генерализованный характер.

Листериоз многообразен как по клиническим формам, так и по характеру течения. Наряду с бессимптомным носительством, субклиническими и абортивными вариантами наблюдается тяжелое и даже злокачественное течение процесса, заканчивающееся летально уже в первые сутки болезни.

Единой клинической классификации листериоза не существует из-за отсутствия единого подхода к ней разных авторов. В результате одни и те же формы заболевания с одинаковой симптоматикой именуются по-разному. Например, у одних клиницистов принято название «ангинозно-железистая форма», у других — «ангинозносептическая».

За рубежом листериоз разделяют на инвазивный, листериоз беременных и внутрибольничный листериоз, а его диагностика основывается только на бактериологически подтвержденных результатах исследования клинического материала.

В.В. Малеев в 2002 г. опубликовал клиническую классификацию листериоза, учитывающую клиническую форму и варианты течения болезни. Эта классификация отличается четкостью, полнотой и соответствием клинико-эпидемиологическим данным.

а) Носительство листерий может возникнуть при попадании возбудителя с зараженными продуктами питания в тонкий кишечник. Листерии внедряются в энтероциты и могут персистировать в них в течение некоторого срока, выделяясь во внешнюю среду с фекалиями, но не вызывая явных клинических симптомов.

По характеру клинического течения листериоз подразделяется на острый, подострый и хронический.

б) Первично-локализованные формы листериоза регистрируются у новорожденных, обычно во время родов и в процессе ухода за кожей и слизистыми ребенка. Эти же формы инфекции наблюдаются у ветеринаров, животноводов, работников птицеводческих ферм и других специалистов, имеющих прямой контакт с больными животными. Особой опасности заражения подвергаются ветеринары при оказании помощи больным листериозом животным, при родовспоможении. В результате многие из них заболевают первично-локализованной формой листериозного дерматита.

1. Листериозный дерматит. Поражение кожи у ветеринаров обычно ограничивается зоной контакта кожи рук с инфицированным материалом. В типичных случаях листериозный дерматит проявляется гиперемией, отечностью кожи. Субъективно больные жалуются на ощущение жжения, иногда боль и реже зуд. В дальнейшем у части больных развиваются мелкие везикулезные элементы, которые при подсыхании покрываются корочками или сливаются, образуя фликтены с нагноившимся содержимым, окруженные гиперемированным валиком. У взрослых течение дерматита, как правило, благоприятное. Лишь в отдельных редких случаях болезнь осложняется образованием подкожных абсцессов, что чаще всего обусловлено значительной иммунной недостаточностью.

2. Первичное листериозное поражение глаз. В прежние годы поражение конъюнктивы, именовавшееся глазожелезистым листериозом, рассматривалось как одна из основных форм листериоза. Однако, учитывая отсутствие результатов бактериологического анализа и трудность верификации диагноза, многие из ранее описанных случаев, основанных на клинико-эпидемиологических данных, приходится ставить под сомнение.

В настоящее время поражение глаз листериями в качестве первичной локализации инфекции у взрослых рассматривается как казуистика. Возникает при прямом попадании в глаза материала, инфицированного листериями. Подобные случаи профессионального заражения регистрируются среди ветеринаров и микробиологов. Гораздо чаще первичное попадание инфекции в глаза встречается среди подростков, когда инфицирование происходит через руки, загрязненные материалом, инфицированным листериями, от больных животных, обычно собак и кошек.

Листериозный конъюнктивит сопровождается увеличением и болезненностью околоушных и часто подчелюстных лимфоузлов со стороны больного глаза и других групп лимфоузлов (шейных, затылочных и подмышечных). Болезнь протекает длительно на фоне общего недомогания, повышения температуры, иногда до 40°С. В крови отмечается лимфоцитоз и моноцитоз. Течение болезни характеризуется периодически наступающими улучшениями с последующими рецидивами. Прогноз листериозного конъюнктивита, несмотря на длительное течение болезни (от 1 до 3 мес.) благоприятный. В большей части случаев болезнь завершается выздоровлением.

3. Первично локализованные листериозные уретрит, вагинит, проктит. Листериозный уретрит и вагинит большей частью протекает как бессимптомное носительство и выявляется, как правило, случайно. В некоторых случаях уретрит и вагинит могут сопровождаться чувством жжения и дизурическими явлениями. У большинства больных, у которых имеются субъективные жалобы, листериоз сочетается с трихомониазом, гарднереллезом, кандидозом и сопровождается обильными слизисто-гнойными выделениями. При монолистериальной этиологии заболевание протекает бессимптомно и поэтому не диагностируется. Существуют данные, что во время беременности листериозный вагинит активизируется и распространяется в восходящем направлении.

4. Первичный листериозный стоматит диагностируется крайне редко, в основном при скрининговых или случайных бактериологических обследованиях слизистых оболочек полости рта. Обнаружение листерий в таких случаях расценивается либо как начальное проявление местного ограниченного тонзиллита, либо как симптом генерализованной ангинозно-септической формы листериоза.

5. Листериозный тонзиллит клинически не отличается от банальной катаральной, фолликулярной или лакунарной ангины стрептококковой этиологии. Заболевание протекает благоприятно, хотя лихорадочный период иногда затягивается до 5-7 дней, и процесс выздоровления идет более медленно, чем при ангинах стрептококковой этиологии. Диагноз локальной листериозной ангины ставится исключительно на основании выделения L. monocytogenes из очага поражения.

Существует несколько форм листериозного тонзиллита. По тяжести течения и опасности возникновения септических осложнений выделяют язвенно-пленчатую листериозную ангину. Болезнь начинается остро; в течение нескольких часов на фоне непрекращающегося озноба у больного повышается температура до 38,5-40°С. У большинства больных одновременно появляются кашель, насморк, боль в горле. Региональные лимфатические узлы увеличены и болезненны. Длительность болезни при своевременно начатом адекватном лечении и благоприятном исходе составляет 12-14 сут. При прогрессировании процесса, преимущественно у взрослых, развивается сепсис. Высокая лихорадка приобретает вид ремиттирующей кривой.

Лицо больного гиперемировано, отмечается конъюнктивит, на коже — полиморфная сыпь, ротоглотка также гиперемирована, на миндалинах — белый налет. Бактериологическая лабораторная диагностика с выделением гемокультуры L. monocytogenes подтверждает диагноз листериозного сепсиса. Прогноз болезни при своевременных диагностике и лечении благоприятный.

в) Генерализованные формы листериоза:

1. Гастроинтестинальная форма встречается наиболее часто; она связана с передачей инфекции через зараженные пищевые продукты и является причиной эпидемических вспышек болезни.

Употребление в пищу продуктов, инфицированных листериями, приводит к поражению желудочно-кишечного тракта, которое может быть единственным проявлением болезни, а в некоторых случаях прелюдией последующих более тяжелых генерализованных форм листериоза.

Инкубационный период при этой форме инфекции колеблется в широких пределах: от нескольких часов до 7-10 сут. и более. Продолжительность инкубационного периода определяется величиной заражающей дозы, поступившей в желудок, а также состоянием защитных сил макроорганизма. Установлена прямая зависимость между продолжительностью инкубационного периода и остротой начального периода гастроинтестинальной формы листериоза. Короткий инкубационный период сменяется острым началом болезни: внезапно возникают сильная головная боль, озноб, миалгия, температура тела повышается до 39-40°С.

Позже больного беспокоят тошнота, повторная рвота, не приносящая облегчения, присоединяются боли в животе схваткообразного характера, частый жидкий стул с примесью слизи и крови. В клинической картине болезни доминируют симптомы интоксикации: головокружение, повторные коллапсы, в более позднем периоде возможно развитие инфекционно-токсического шока. Лихорадка даже при благоприятном течении болезни длится 5-7 дней. Температурная кривая носит ремиттирующий характер и обрывается коротким лизисом.

При менее остром начале болезни с более продолжительным инкубационным периодом клиническая картина развивается медленнее, тяжесть состояния больного нарастает постепенно. Местные проявления выражены гораздо слабее и менее демонстративны. Температура тела повышается постепенно, достигая в течение 1-2 дней максимальных значений. Больные предъявляют жалобы на головную боль, миалгии, головокружение. Рвота может отсутствовать, но живот длительное время остается вздутым, болезненным при пальпации, стул жидкий и частый.

Лихорадка, в известной степени, объясняется листериемией, которая даже при однократных посевах крови позволяет в 10% случаев выделить гемокультуры L. monocytogenes.

Летальность при гастроинтестинальной форме листериоза высокая — 20%, по средним данным эпидемических вспышек последнего десятилетия. Такой уровень летальности обусловлен в значительной степени переходом гастроинтестинальной формы листериоза в септическую с поражением центральной нервной системы, что особенно часто имеет место в группах риска (лица пожилого возраста, онкологические больные, иммунодефицигные состояния, беременные и новорожденные).

Развитие сепсиса после первоначально диагностированной гастроинтестинальной формы листериоза происходит на фоне стихания клинических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта и снижения температуры тела до нормы. Такой светлый промежуток длится от 1 до 5-7 дней.

2. Септическая форма. Развитию сепсиса может предшествовать любая первично локализованная форма листериоза: дерматит, конъюнктивит или, чаще, кератоконъюнктивит, ангины, прежде всего фолликулярная или пленчато-язвенная, но наиболее часто сепсис является следствием гастроинтестинальной формы листериоза.

Септическая форма листериоза может развиваться без предшествующих клинических проявлений кишечного листериоза или при их минимальной выраженности, выявляется только при тщательном целенаправленном сборе анамнеза, подтвержденного результатами эпидемиологического расследования. Симптоматика листериозного сепсиса практически не имеет отличий от сепсиса, вызванного другими микроорганизмами, и характеризуется повторными ознобами, гектической изнуряющей лихорадкой, эритематозной сыпью на туловище и конечностях, гепатолиенальным синдромом. Летальность при листериозном сепсисе, но средним данным, составляет 40%, в группах риска достигает 60-70%.

3. Листериозный менингит, менингоэнцефалит и абсцессы мозга относятся к нервным формам листериоза. Последние встречаются во всех возрастных группах, не исключая ранний период новорожденности и беременности, однако наиболее часто они наблюдаются в пожилом и старческом возрасте, у лиц с иммунодефицитами, страдающих злокачественными новообразованиями на фоне химиотерапии, у больных сахарным диабетом, циррозом печени, хронической почечной недостаточностью, получающих лечение кортикостероидами, иммунодепрессантами, препаратами железа.

Клинические проявления листериозного менингита не имеют каких-либо специфических отличий от одноименных нозоформ другой бактериальной этиологии. Заболевание чаще всего имеет острое или подострое начало. Для острого начала листериозного менингита характерно внезапное появление головной боли, тошноты и рвоты. При подостром начале болезнь развивается постепенно. На фоне субфебрильной температуры больные предъявляют жалобы на слабость, раздражительность, умеренно выраженную головную боль. Лишь на 3-5-е сутки от начала заболевания температура тела достигает 39-40°С, головная боль становится нестерпимой, появляются рвота, сонливость, атаксия, тремор.

Через 1-2 нед. при отсутствии лечения или неадекватном лечении, сонливость переходит в ступор или, наоборот, сменяется психомоторным возбуждением.

В отличие от менингитов другой этиологии, при листериозном менингите у взрослых во много раз чаще повторяются судороги, возникают нарушения координации, тремор, расстройства психики. Психомоторное возбуждение, сопровождающееся бредом, галлюцинациями, дезориентацией, через короткое время сменялось угнетением сознания вплоть до сопора длительностью 2-3 сут. Восстановление сознания продолжается длительное время на фоне подавленного настроения и плаксивости.

Ригидность мышц затылка не определяется примерно у 25% больных листериозным менингитом, однако светобоязнь, болезненное ограничение движения глазных яблок (признак раздражения мозговых оболочек), отмечается практически у всех больных.

Приведенные особенности листериозного менингита свидетельствуют о раннем вовлечении в патологический процесс вещества головного мозга. При прогрессировании болезни появляются признаки очаговой неврологической симптоматики.

Спинномозговая жидкость (СМЖ) при листериозном менингите мутная или опалесцирующая, содержит от 100 до 10 000 клеток в 1 мкл. В ликворе доминируют полиморфно-ядерные лейкоциты, вместе с тем во всех пробах одновременно удается обнаружить достаточное количество мононуклеаров. Концентрация белка в СМЖ значительно ниже, чем при пневмококковом менингите, — колеблется от 0,4 до 3,5 г/л. Уровень белка в ликворе имеет прогностическое значение. Высокое его содержание (более 3 г/л) указывает на неблагоприятный исход заболевания. В 45-50% случаев из ликвора высевают L. monocytogenes. Гемокультуры в разгаре заболевания удается получить примерно в 75% случаев.

Из других листериозных поражений головного мозга заслуживают внимание абсцессы. Они составляют 10% от всей патологии ЦНС листериозной этиологии. У 25% больных абсцесс мозга сочетается с менингитом, подтвержденным выделением L. monocytogenes из ликвора. Примерно половина больных, у которых диагностирован абсцесс мозга, обречены на развитие генерализованной формы листериозной инфекции.

Диагностика абсцессов листериозной этиологии представляет большие трудности, особенно в тех случаях, когда болезнь развивается постепенно, без сопутствующего менингита. В случаях изолированных мозговых абсцессов изменения в СМЖ минимальные.

Верификация диагноза возможна только при сочетании симптомов, характерных для поражения мозга, соответствующих результатов магнитно-резонансной томографии и обнаружения листерий в крови или лимфе.

4. Редкие формы генерализованной листериозной инфекции — эндокардит, пиелит, перитонит, абсцессы печени и селезенки, пневмонии, плеврит, остеомиелит. Каждая из перечисленных форм является либо осложнением, либо сочетается с одной из форм первично-локализованного или генерализованного листериоза. В очень редких случаях они встречаются изолированно и тогда представляют большие трудности для диагностики.

Особого внимания заслуживает листериозный эндокардит, регистрируемый в 7,5% всех случаев листериоза у взрослых. Он характеризуется тяжелым течением и требует своевременного адекватного лечения, а следовательно, ранней диагностики. Отмечено, что примерно у половины больных листериозный эндокардит развивается на фоне имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний: патологически измененных клапанов сердца, сердечной недостаточности. В некоторых случаях первичный очаг инфекции обнаруживается в области трансплантата из синтетического материала или из тканей свиньи. Эндокардит, вызванный L. monocytogenes, не имеет патогномоничных клинических признаков.

При хроническом течении листериоз может длиться в течение ряда лет без каких-либо клинических проявлений, и лишь иногда возникают обострения, протекающие с клиникой гриппа или урологической симптоматикой. Внезапное развитие листериоза при спорадической заболеваемости на фоне благополучного эпидемиологического анамнеза также может быть следствием обострения локализованной формы инфекции с хроническим течением.

Для всех описанных выше форм листериоза характерны однотипные изменения со стороны периферической крови в виде лейкоцитоза, сдвига лейкоцитарной формулы влево, в сторону палочкоядерных и юных нейтрофилов, повышения СОЭ. На первой неделе заболевания в 30-35% случаев манифестных форм наблюдается увеличение числа моноцитов. В острый период формула крови практически не изменяется, однако при затяжном течении листериоза развивается гипохромная анемия.

Изменения мочи носят неспецифический характер. Наибольшие отклонения наблюдаются при септической форме, когда выявляется выраженная протеинурия, значительное количество лейкоцитов, отдельные эритроциты и цилиндры. Особую диагностическую и патогенетическую ценность приобретают изменения в моче при малосимптомных формах листериоза, когда они являются основанием для начала своевременной терапии с целью предупреждения генерализации инфекционного процесса.

- Читать далее "Иммунитет при листериозе"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 29.11.2019