Воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) по классификации ВОЗ принято называть два заболевания: язвенный колит и болезнь Крона. Они характеризуются неспецифическим иммунным воспалением кишечной стенки — в пределах слизистой оболочки при язвенном колите и трансмуральном при болезни Крона. Заболевания в значительной степени схожи между собой по патогенезу, морфологическим изменениям, ряду клинических проявлений и подходам к лечению. Вместе с тем между ними имеется целый ряд клинических и патогенетических отличий.

а) Распространенность воспалительных заболеваний кишечника. Распространенность ВЗК в разных регионах мира колеблется в широких пределах: для язвенного колита она составляет 30-270 случаев, а для болезни Крона — 10-150 случаев на 100 000 населения, достигая максимальных показателей в странах Скандинавии, Северной Америке, Канаде, Израиле. Ежегодные показатели заболеваемости в Европе для язвенного колита — 5-20 случаев, для болезни Крона - 5-10 случаев на 100 000 жителей. В последние годы в Европе отмечена четкая тенденция к росту заболеваемости болезнью Крона. ВЗК — это патология индустриально развитых стран, причем в основном городского населения. Соотношение заболеваемости «город: село» равно примерно 5:1. Заболевания поражают преимущественно молодых людей (средний возраст заболевших 20-40 лет), хотя могут начинаться в любом возрасте.

Так, в последние годы в некоторых странах отмечена тенденция к увеличению заболеваемости язвенным колитом среди лиц старшей возрастной группы (второй пик заболеваемости после 60 лет) и болезнью Крона в детском возрасте. Мужчины и женщины болеют приблизительно с одинаковой частотой.

Распространенность ВЗК по России в целом пока неизвестна. Первые эпидемиологические исследования свидетельствуют, что распространенность соответствует средним показателям Центральной Европы (для язвенного колита — (22-25) х 10⁵, а для болезни Крона — (3-5) х 10⁵). Одно из последних исследований, проведенных в Московской области, продемонстрировало быстрый рост заболеваемости этими нозологическими формами (за 5 лет в 3-6 раз). В России, в отличие от большинства европейских стран, преобладают тяжелые осложненные формы ВЗК с высокой летальностью. Одной из причин такого неблагополучия эпидемиологической картины является поздняя диагностика заболеваний, в среднем через 2-6 лет от начала воспалительного процесса.

При этом опасные для жизни осложнения развиваются в 30% случаев.

б) Этиология и патогенез воспалительных заболеваний кишечника. Этиология ВЗК до сих пор неизвестна. По современным представлениям язвенный колит и болезнь Крона считаются многофакторными заболеваниями. Поскольку самая высокая заболеваемость зафиксирована в промышленно развитых странах с высоким уровнем жизни, то предполагается, что на их возникновение может влиять «западный образ жизни» или характер питания (рафинированное питание в сочетании с дефицитом балластных веществ). Однако роль этих факторов, равно как и климатических условий, в развитии или распространенности ВЗК не доказана. Обсуждается, но не подтверждена, роль оральных контрацептивов и стресса.

Установлена связь язвенного колита и болезни Крона с курением. При язвенном колите никотин, по-видимому, оказывает протективное действие на слизистую оболочку кишечника. Вероятно, поэтому язвенный колит у курящих лиц встречается в 2 раза реже, чем у тех, кто не курит. При болезни Крона отмечается обратная зависимость: заболеваемость в 2-4 раза выше среди курящих пациентов.

Значительные колебания в распространенности ВЗК в разных странах и географических зонах позволили сформулировать предположение, что на частоту развития язвенного колита влияет прежде всего этническая принадлежность и генетический фактор. В разных странах и разных этнических группах установлены различные ассоциации язвенного колита и болезни Крона с HLA-антигенами. Обсуждается генетическая предрасположенность, которая позволяет реализоваться неизвестным пока повреждающим агентам, роль инфекционного фактора, нарушения иммунорегуляции и аутоиммунный компонент. Опосредованные внешними факторами и генетически обусловленные нарушения иммуногенеза рассматривают как основной механизм развития воспаления в кишечнике.

Вторичные эффекторные механизмы приводят к селективной активации иммунокомпетентных клеток, составляющих воспалительный инфильтрат, и образованию обширного спектра медиаторов воспаления липидного (метаболиты арахидоновой кислоты: простагландины, тромбоксаны, простациклины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов) или пептидного (цитокины: интерлейкины, фактор некроза опухолей, у-интерферон) происхождения, осуществляющих межклеточные взаимодействия в очаге поражения.

в) Роль микроорганизмов в возникновении воспалительных заболеваний кишечника. Сходство клинической картины ВЗК и ряда кишечных инфекций, вызванных шигеллами, сальмонеллами, иерсиниями, кампилобактером, микобактериями и др., послужило основанием для обсуждения роли инфекционных агентов в происхождении язвенного колита и болезни Крона. Хотя инфекционная теория этих болезней дискутируется очень давно, но до сих пор не получено убедительных доказательств в ее пользу. Обсуждается также возможность существования неизвестных пока инфекционных возбудителей язвенного колита и болезни Крона.

1. Микобактерии. Наибольшее число работ концентрируется в области изучения роли Mycobacterium tuberculosis, М. paratuberculosis, М. kansasii и М. avium. Это объясняется тем, что клиническое и морфологическое сходство более всего выражено при болезни Крона и кишечном туберкулезе. При обоих заболеваниях воспаление имеет гранулематозный характер, а в клинико-эндоскопической картине присутствуют язвы, абсцессы, свшци. Гранулематозный колит у жвачных животных, вызванный М. paratuberculosis, также имеет гистологическое сходство с болезнью Крона. Большинство попыток обнаружить микобактерии в пораженных болезнью Крона тканях, получить культуру бактерий или выявить их серологическими и иммуноги-стохимическими методами пока не увенчались успехом.

Лишь в некоторых исследованиях при болезни Крона были выделены М. paratuberculosis, а в отдельных случаях отмечено повышение титра антител к этим микроорганизмам, но эти данные не были статистически достоверны. Попытки проведения туберкулостатической терапии при болезни Крона также оказались малоэффективными. Хотя исследования в этой области продолжаются, но большинство данных свидетельствует против роли микобактерий в развитии болезни Крона.

2. Эшерихии. Одна из экспериментальных моделей острого колита с изъязвлениями была вызвана энтеропатогенной Е. coli. Патогенные штаммы эшерихий содержат олигопептид формил-метионил-лейцил-фенилаланин (ФМЛФ), который является сильным хемоаттрактантом для нейтрофилов человека, вызывает их миграцию в очаг воспаления и дегрануляцию. На нейтрофилах больных болезнью Крона обнаружено повышенное содержание рецепторов к этому пептиду. Высказана точка зрения, что ФМЛФ может быть индуктором кишечного воспаления при проникновении его из просвета кишки в слизистую оболочку вследствие повышенной проницаемости кишечного барьера для бактерий и макромолекул, наблюдаемой у больных болезнью Крона и их здоровых родственников. Модели гранулематозного колита, сходного с болезнью Крона, были получены у крыс прн введении им ФМЛФ. Имеются данные, что сульфасалазин может блокировать действие ФМЛФ in vitro.

В других исследованиях было показано, что введение крысам гликопротеинов клеточной оболочки эшерихий приводило к развитию гранулематозного энтерита. Штаммы кишечной палочки, выделенные от больных язвенным колитом, обладают высокими адгезивными свойствами к клеткам эпителия и могут инициировать воспаление.

3. Бактериальные эндотоксины также способны стимулировать развитие воспаления. Так, ЛПС Е. coli и других грамотрицательных бактерий стимулируют синтез провоспалительных цитокинов, таких как ФНО и ИЛ-1, что способствует развитию воспаления и эндотоксемии. Не исключено, что не сами бактерии, а их клеточные компоненты или продукты их синтеза являются теми первичными повреждающими агентами, которые вызывают каскад патологических реакций, приводящих к деструкции ткани и вторичным нарушениям иммунного ответа.

4. Другие возможные патогены. Из образцов кала и поврежденных тканей толстой кишки больных язвенным колитом и болезнью Крона часто выделяются различные патогенные бактерии, в частности псевдомонады с дефектными клеточными оболочками, Listeria monocytogenes и др. Частота их выявления у таких больных превышает частоту у здоровых людей. Однако, как правило, эти данные не подтверждаются многими исследованиями. Обнаружен также повышенный уровень антител к хламидиям, грибам рода Candida и сахаромицетам. Однако степень повышения этих антител не столь высока, чтобы можно было говорить о первичной роли этих микроорганизмов в этиологии ВЗК. Скорее, это свидетельство сопутствующей инфекции или повышенной проницаемости кишечного барьера.

5. Цитомегаловирус. В последние годы отмечается увеличение случаев ВЗК, рефрактерных к лечению базисными препаратами, прежде всего глюкокортикостероидами. При попытке найти причину резистентности к стероидными гормонами у больных язвенным колитом, не ответивших на лечение, в биоптатах из краев язв слизистой оболочки толстой кишки методом ПЦР, гибридизации in situ или иммуногистохимически был обнаружен ЦМВ. Специфическая противовирусная терапия ганцикловиром в этих случаях позволяла добиться значительного клинического улучшения или ремиссии. Значит ли это, что ЦМВ может вызывать язвенный колит? Пока не накоплено достаточно данных для того, чтобы говорить о ЦМВ, как этиологическом факторе язвенного колита, хотя такая возможность обсуждается. Пока наиболее вероятным объяснением указанному факту представляется активизация оппортунистической вирусной инфекции на фоне иммунодефицита, свойственного язвенному колиту, и утяжеление основного заболевания на фоне коинфекции. Другим объяснением может быть ошибочный диагноз язвенного колита, так как его клинические симптомы и поражения кишки ЦМВ могут быть сходны.

6. Вирус кори. Эта гипотеза развития язвенного колита и болезни Крона основана на том, что у больных болезнью Крона в эндотелии пораженных сосудов при электронной микроскопии обнаружены структуры, напоминающие вирус кори, а при гибридизации in situ выявлена геномная РНК вирусного белка. В одном из исследований отмечено увеличение риска развития язвенного колита и болезни Крона у лиц, вакцинированных против кори, и повышение заболеваемости во время или после эпидемии кори, однако в других исследованиях эта закономерность не подтвердилась. Предполагается, что персистирующий вирус кори вызывает повреждение капилляров слизистой оболочки толстой кишки с последующим развитием васкулита, ишемии и воспаления. Действительно, в морфологической картине слизистой оболочки больных с воспалительными процессами в кишечнике отмечены явления микроваскулита, но они не являются ведущими.

В настоящий момент нет достаточно убедительных данных для подтверждения высказанной гипотезы.

г) Нарушения кишечной микробиоты. Предполагается, что видовой состав кишечной микрофлоры здоровых людей генетически детерминирован и в нормальных условиях сохраняется баланс между многочисленными представителями облигатной, факультативной и транзиторной микрофлоры, что необходимо для поддержания гомеостаза организма хозяина. В клинических исследованиях методом ПЦР и на экспериментальных моделях было показано, что состав микрофлоры при воспалении кишечника отличается от такового у здоровых людей: баланс облигатных анаэробов сдвинут в сторону преобладания бактероидов и, возможно, эти нарушения тоже имеют генетическую основу. Хроническое кишечное воспаление обычно возникает в зонах с высоким обсеменением облигатными анаэробами, в том числе бактероидами. Известна роль бактероидов в повышении проницаемости кишечного барьера. Более того, в сериях исследований на двух экспериментальных моделях было показано, что Bacteroides vulgatus может индуцировать кишечное воспаление, сходное с таковым при ВЗК.

Существует гипотеза, что ВЗК развиваются в результате генетически детерминированной патологической реакции организма на собственную кишечную микрофлору. Персистирующие бактериальные антигены, как собственной микрофлоры, так и сопутствующих патогенов, их токсины, гликопротеины клеточной стенки или синтезируемые бактериями олигопептиды могут играть роль триггерных механизмов, приводящих к извращенному иммунному ответу и неспособности иммунной системы, ассоциированной со слизистой оболочкой кишечника, контролировать воспалительный процесс. Подтверждением этой теории служит позитивный эффект бифидо- и лактосодержащих пробиотиков в поддержании ремиссии язвенного колита и болезни Крона. Аналогичный эффект отмечен для Е. coli штамма Nissle 1917 в пролонгировании ремиссии язвенного колита и для препаратов на основе Saccharomyces boulardii (энтерол) при поддержании ремиссии болезни Крона.

- Читать далее "Язвенный колит как связанное с инфекцией заболевание"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 28.7.2020