Заболевание под названием «интестинальная липодистрофия» впервые описано в 1907 г. американским патологом J. Н. Whipple. Это редкое мультисистемное инфекционное заболевание, при котором одним из основных органов-мишеней является тонкая кишка. Ее поражение обусловлено закупоркой лимфатических сосудов и узлов тонкой кишки и других органов бактериальными мукополисахаридными комплексами и проявляется диареей и синдромом мальабсорбции.

Болезнь Уиппла (БУ) — редкое заболевание, недостаточно известное широкому кругу практических врачей. Точных данных о распространенности и каких-либо эпидемиологических закономерностях возникновения болезнь Уиппла пока не существует. До 50-х годов в литературе было описано всего 15 случаев заболевания. После внедрения в клиническую практику метода энтеробиопсии количество описанных случаев болезнь Уиппла, гистологически подтвержденных, стало быстро увеличиваться. К 2002 г. в литературе имелось чуть более 2000 наблюдений. Ежегодно, по данным Kirsner и соавт. (2004), диагностируют около 30 случаев этой болезни. Наиболее часто БУ встречается у жителей Центральной Европы (55%) и Северной Америки (38%). Единичные случаи болезни описаны среди испанцев, негров, индусов и представителей монголоидной расы. Она очень редко встречается у населения Юго-Восточной Азии и у лиц негроидной расы. Болеют чаще жители сельской местности, мужчины страдают этой болезнью в 8 раз чаще, чем женщины, заболевание возникает обычно после 40 лет.

Возбудителем болезни является Tropheryma whippeli (от греч. trophe — питание, егута — барьер). Инфекционная природа этой болезни была установлена J.Н. Whipple, который обнаружил в микропрепаратах, приготовленных из лимфатических узлов больного, «своеобразные бациллоподобные» включения. Только в 1991 г. R. Wilson и соавт., а затем в 1992 г. D. Realman и соавт. с помощью полимеразной цепной реакции выделили грамположительную бациллу из материалов инфицированных тканей больного и назвали ее в честь J. Н. Whipple.

Т. whippeli — грамположительная палочка, размером 0,2 х 2,0 мкм, имеет циркулярную хромосому, небольшой размер генома (925 кДа) и трехслойную мембрану, относится к семейству Actinomycetaceae.

Заболевание, по-видимому, не контагиозно, несмотря на то что его инфекционная природа считается доказанной. Входные ворота инфекции неизвестны.

Болезнь Уиппла можно считать оппортунистической инфекцией, поскольку она развивается у лиц с нарушением Т-клеточного иммунитета и функциональной неполноценностью макрофагов. В пользу этого свидетельствуют наблюдаемые у таких больных снижение соотношения CD4+/CD8+ у Т-клеток и экспрессии CD11, уменьшение продукции ИЛ-12 и интерферона (ИНФ-γ). Параметры гуморального иммунитета изменяются мало. Генетическая предрасположенность также может иметь значение в развитии болезни, так как установлено, что она часто ассоциирована с антигеном гистосовместимости HLA-B27. Макрофаги сохраняют способность к фагоцитозу, но теряют способность к лизису возбудителя

Клиническая картина болезни Уиппла характеризуется мультисистемностью. Типичной считается триада признаков: диарея с развитием синдрома мальабсорбции, лихорадка и поражение суставов. Часто наблюдается болевой абдоминальный синдром, полисерозиты, снижение массы тела, лимфаденопатия. К моменту установления диагноза абдоминальные симптомы выявляются у 60-80% больных. Первыми проявлениями болезни обычно являются полиартрит или артралгии, лихорадка, немотивированное снижение массы тела, возникающие задолго до появления первых кишечных симптомов. Системный характер заболевания проявляется вовлечением в процесс других органов. Возможно поражение:

• сердечно-сосудистой системы с развитием эндокардита, нарушением ритма сердца, перикардита;
• нервной системы, что проявляется парезом глазодвигательных мышц, атаксией, нистагмом, деменцией, сильной головной болью;
• дыхательной системы («хронический кашель»);
• надпочечников (хроническая надпочечниковая недостаточность) и др.

В развернутой стадии заболевания признаки поражения этих органов иногда могут выходить на первый план, а классические симптомы поражения суставов и диарея наоборот быть менее выраженными, что затрудняет диагностику. В 10-20% случаев клинические признаки поражения кишечника могут вообще отсутствовать.

а) Морфологическая картина. Полисистемность болезни Уиппла объясняется внедрением возбудителя в различные ткани, включая слизистую оболочку кишечника, синовиальные оболочки, брыжеечные лимфоузлы, стенки лимфатических сосудов, миокард, легкие, печень, селезенку, головной мозг и др. У лиц, умерших от болезни Уиппла, в пораженных тканях при электронной микроскопии обнаружены типичные палочковидные бактерии, располагающиеся внеклеточно и внутриклеточно. Основная масса бактерий локализуется в макрофагах. Главный морфологический признак — массивная инфильтрация пораженных тканей крупными макрофагами с характерной «пенистой» цитоплазмой и глобулярными включениями, похожими на продукты распада бактерий и дающими резко выраженную положительную реакцию с реактивом Schiffa, содержащим йодистую кислоту (PAS-реакция — periodic acid Schif). Образование пенистых макрофагов объясняют их иммунологической несостоятельностью и неспособностью лизировать захваченные бактерии. В большинстве тканей обнаруживают многочисленные, разных размеров полости, заполненные жиром (первоначальное название заболевания — интестинальная липодистрофия), и лимфостаз. В слизистой оболочке тонкой кишки выявляют уплощенные, расширенные, неравномерные по высоте и толщине ворсинки с признаками лимфостаза, строма которых инфильтрирована PAS-позитивными макрофагами. Лимфостаз, вызванный сдавлением лимфатических сосудов макрофагальными инфильтратами и липидными полостями, в конечном итоге приводит к нарушению всасывания нутриентов, диарее и синдрому мальабсорбции.

В ряде случаев в доступных гистологическому исследованию лимфоузлах отмечается пролиферация эпителиоидных гистиоцитов с формированием гигантских многоядерных клеток типа Пирогова-Лангханса и/или макрофагальных эпителиоидных гранулем (гранулематозный лимфаденит). Одно из старых названий этой болезни «гранулематозная липофагия». В общем случае образование гранулем — это результат длительно протекающей ответной реакции организма на персистирующий раздражитель инфекционной, иммунной или неорганической природы. По-видимому, с этих позиций болезнь Уиппла может быть отнесена к категории инфекционных гранулематозных заболеваний.

б) Диагноз и дифференциальный диагноз. Период времени, необходимый для верификации диагноза болезни Уиппла, как правило, довольно длительный — от нескольких недель до нескольких месяцев, что обусловлено многообразием клинических проявлений. Алгоритм обследования больных с подозрением на нее включает тщательный сбор жалоб и анамнеза болезни с учетом внекишечных проявлений и рутинные методы обследования, к которым относятся эндоскопическое и рентгенологическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта и толстой кишки (гастродуоденоскопия, колоноскопия, ирригография, рентгеноконтрастное исследование тонкой кишки). Однако специфических эндоскопических или рентгенологических признаков болезни Уиппла не существует. В большинстве случаев выявляют неспецифические признаки энтеропатии, заключающиеся в значительном утолщении складок проксимальных отделов тонкой кишки, диффузных изменениях рельефа слизистой оболочки, ускорении транзита или, наоборот, замедлении пассажа с признаками стаза контрастного вещества.

Диагноз основывается на сочетании характерных клинических признаков и типичных морфологических изменений в биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки, полученных при дуоденоскопии или еюноскопии. Решающим диагностическим тестом считается наличие в собственной пластинке слизистой оболочки тонкой кишки PAS-положительных макрофагов. Что касается выявления возбудителя, то Т. whippeli редко обнаруживают в тонкокишечных биоптатах или лимфоузлах. Это может быть связано с ранее проводимой антибактериальной терапией, поэтому выявление Т. whippeli в тканях не является обязательным. Инфильтрация слизистой PAS-позитивными макрофагами позволяет установить диагноз без проведения электронной микроскопии, так как PAS-позитивные гранулы макрофагов представляют собой лизосомальный материал, содержащий бактерии на разных стадиях разрушения. В случае необходимости используют ПЦР-диагностику на наличие генов Т. whippeli в биоптатах слизистой оболочки кишки и лимфоузлов, крови и др., однако этот метод только начинает внедряться в практику.

Обычно диагностика болезни Уиппла не представляет особых трудностей. Однако на практике этот диагноз бывает сложно поставить из-за полиморфности клинической картины, что требует проведения тщательного дифференциального диагноза с широким спектром заболеваний, имеющих сходные клинические симптомы: с лимфомой тонкой кишки, болезнью Крона тонкой кишки, глютеновой энтеропатией, туберкулезом кишечника, общей вариабельной гипогаммаглобулинемией. Для них характерны те же кишечные симптомы, что и для болезни Уиппла -диарея, синдром мальабсорбции. Лихорадка и лимфаденопатия могут встречаться при всех указанных заболеваниях, кроме глютеновой энтеропатии. Полиартриты характерны для болезни Крона. Морфологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки обычно позволяет разрешить все дифференциально-диагностические трудности. Характерные пенистые макрофаги выявляются только при болезни Уиппла.

в) Лечение больных болезнью Уиппла проводят, используя сочетание этиотропной (антибактериальные препараты) и симптоматической терапии (коррекция синдрома нарушенного всасывания). Это позволяет в большинстве случаев достигнуть стойкой ремиссии заболевания и полного восстановления утраченной трудоспособности.

До начала 60-х годов болезнь Уиппла (БУ) считалась неизлечимым заболеванием. После того как была установлена инфекционная природа болезни, для лечения с большим успехом стали применять антибиотики. Показана длительная антибактериальная терапия с преимущественным использованием препаратов тетрациклинового ряда: тетрациклина по 2 г/сут, доксициклина 200 мг/сут, метациклина 600 мг/сут в 2 приема. Прием препаратов проводят в течение 2-5 мес. ежедневно, далее в течение 9 мес. через день или 3 раза в неделю с четырехдневным перерывом (интермиттирующая схема). Лечение необходимо проводить в течение 12 мес., при необходимости до 2 лет. В последние годы широкое распространение в лечении БУ получили сульфаниламиды (бисептол, ко-тримаксозол). Бисептол рассматривается как адекватная замена тетрациклинам при всех формах заболевания, особенно при церебральных поражениях. Препарат легко проникает через гематоэнцефалический барьер и хорошо переносится. Бисептол назначают по 480-960 мг/сут в течение, как минимум, 12 мес. В тяжелых упорных случаях с поражением центральной нервной системы возможно проведение комбинированного лечения. Используются схемы: пенициллин 1-1,5 млн ЕД/сут в/м в сочетании с бисептолом 960 мг/сут или пенициллин 1-1,5 млн ЕД/сут в сочетании со стрептомицином или рифампицином. Однако эти схемы при длительном приеме чреваты развитием вторичной резистентности и тяжелыми побочными эффектами, поэтому их применение лимитировано.

Клинический эффект при назначении антибактериальной терапии достигается быстро, в среднем через 2-3 недели. Однако, PAS-положительные макрофаги в слизистой оболочке тонкой кишки обнаруживают еще длительное время, что является основанием для продолжения лечения. Одна из самых распространенных ошибок — ранняя отмена антибиотиков после достижения клинической ремиссии, что быстро приводит к рецидиву заболевания. Результаты электронной микроскопии и ПЦР-диагностики биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки свидетельствуют, что бактерии обычно исчезают через 4-8 недель лечения, но патологические макрофаги выявляют значительно дольше — на протяжении всего первого года, еще позже нормализуется морфологическая структура слизистой. Длительность терапии определяют по исчезновению PAS-позитивных макрофагов при повторных гистологических исследованиях слизистой оболочки тонкой кишки. Повторные биопсии следует проводить каждые 2-4 мес. во время лечения, и затем 1 раз в год после его окончания.

г) Симптоматическая терапия направлена на коррекцию синдрома нарушенного всасывания. Проводят инфузии белковых препаратов, растворов электролитов, гемодеза. Для улучшения переваривания назначают ферментные препараты на длительный срок — до 6-12 мес. Анемию корригируют назначением препаратов железа. В комплекс лечения включают витамины группы В, витамин С, вначале парентерально, затем внутрь.

Прогнозировать продолжительность и исход болезни Уиппла (БУ) у пациентов сложно из-за высокого риска развития рецидивов, которые развиваются приблизительно у одной трети больных. Особенно неблагоприятны рецидивы при поражении ЦНС. Известно, что реактивация процесса с повторным инфицированием слизистой оболочки тонкой кишки происходит задолго до появления первых клинических симптомов рецидива, поэтому никаких специфических критериев его прогнозирования не существует. Самый низкий риск развития рецидива отмечают при проведении терапии бисептолом. Ранняя диагностика и длительное адекватное лечения предопределяют достаточно благоприятный прогноз. Риск развития рецидива заболевания может быть значительно снижен повторными профилактическими курсами антибактериальных препаратов по стандартной схеме.

- Читать далее "Возбудители инфекционного эндокардита как оппортунистической инфекции в кардиологии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 30.7.2020