Вторая половина XX столетия ознаменовалась появлением многочисленных инфекционных заболеваний, причиной которых являлись микробы, ранее не вызывавшие болезнь у здоровых людей.

Условно-патогенные энтеробактерии, стафилококки, стрептококки, энтерококки, грамотрицательные неферментирующие бактерии (псевдомонады, буркхолдерии, ацинетобактеры, стенотрофомонасы), хламидии, микоплазмы, токсоплазмы, грибы и др. стали играть доминирующую роль в инфекционной патологии человека, в связи с тем что значительно расширилась доля этих инфекций, а также увеличился спектр клинических проявлений заболеваний, вызываемых данными возбудителями.

Условно-патогенные микроорганизмы — большая и разнородная в систематическом отношении группа микроорганизмов, которые вызывают у человека болезни при определенных условиях. Их представители встречаются среди всех представителей мира микробов: бактерий, грибов, простейших.

В современной патологии человека предполагается этиологическая роль более сотни видов условно-патогенных микробов. Патогенами высокого уровня приоритетности являются представители родов бактерий: Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Peptostreptococcus, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter, Serratia, Proteus, Hafnia, Providencia, Pseudomonas, Acinetobacter, Moraxella, Alcaligenes, Propionibacterium, Bacteroides, Fusobacterium, Bacillus, Mycobacterium, Mycoplasma, Actinomyces, грибов — Candida, Cryptococcus, Pneumocystis-, простейших — Toxoplasma, Cryptosporidium.

а) Возбудители оппортунистических инфекций: вводные замечания. Возбудители оппортунистических инфекций — это в основном микроорганизмы со слабовыраженной патогенностью, а в отдельных случаях, и непатогенные микроорганизмы. При нарушении иммунитета у отдельных лиц групп риска эти микроорганизмы способны вызывать тяжелую инфекцию, часто приводящую к летальному исходу. При этом развитие инфекционного процесса нередко связано с необычными клиническими проявлениями, что затрудняет своевременную диагностику инфекционного заболевания.

В медицинской литературе широкое применение получил термин условно-патогенные микробы (УПМ) (синонимы: потенциально-патогенные, микробы-оппортунисты). Под этим термином подразумеваются микробы с низкой степенью патогенности для человека или проявляющие свои патогенные свойства только при определенных условиях, например при снижении иммунного статуса организма. Наименование «условно-патогенные микробы» лишь в ограниченной степени отражает суть дела. Так, индекс контагиозности не достигает единицы даже в случае облигатно-патогенных возбудителей. Иными словами, не у всех заразившихся чумой, оспой, холерой, гистоплазмозом, геморрагической лихорадкой Эбола, Марбурга или иной особо опасной инфекцией развивается тяжелая клиническая картина болезни.

Для возникновения инфекционного процесса с клинической манифестацией как для условно-патогенных, так и патогенных микробов требуются определенные условия. Таким образом, четкой грани между патогенными и условно-патогенными микроорганизмами не существует.

б) Характеристика приоритетных возбудителей оппортунистических инфекций. Грамотрицательные бактерии являются широко распространенной группой микроорганизмов, часто вызывающих тяжелые клинические формы инфекции — пневмонию и сепсис, которые нередко являются причиной смерти больных. Инфекция может иметь эндогенное происхождение, что наиболее часто встречается во внебольничных условиях. Экзогенное происхождение более характерно при возникновении инфекции в больничных условиях, когда госпитальные штаммы проникают в организм больного и вызывают инфекционный процесс контактно-бытовым, воздушно-капельным путем, через медицинское оборудование (катетеры, аппараты искусственного дыхания, сердца, почек), медикаменты.

В таких случаях значение этих микроорганизмов особенно велико, так как создается вероятность вспышек внутрибольничных инфекций в стационарах различного профиля: хирургических, ожоговых, онкологических, урологических отделениях, отделениях реанимации и интенсивной терапии, отделениях недоношенных новорожденных и др. Инфекционные заболевания, вызываемые госпитальными штаммами, нередко трудно поддаются лечению, так как возбудители характеризуются множественной устойчивостью к антибиотикам. Антибиотикорезистентность часто бывает обусловлена включением в геном R-плазмид, содержащих гены устойчивости к антимикробным химиотерапевтическим препаратам. Конъюгативные R-плазмиды могут «горизонтально» передаваться от вида к виду бактерий, циркулирующих в стационарах.

Большую опасность представляют грамотрицательные нефермен гирующие бактерии — Р. aemginosa, S. maltophilia, В. cepacia, A. baumannii, которые обладают природной устойчивостью ко многим антимикробным препаратам. Устойчивость к 10-15 антибиотикам разных классов для этих возбудителей является часто встречающимся признаком.

Среди других грамотрицательных бактерий, несомненно, значимыми являются: К. pneumoniae, S. marcescens, особенно часто проявляющие свой патогенный потенциал в отделениях недоношенных новорожденных, вызывая вспышки внутрибольничных инфекций (пневмонии и сепсиса), и в урологических отделениях, являясь причиной пиелонефритов, циститов, уретритов; кишечная палочка с широким диапазоном клинических проявлений — от инфицирования раневых поверхностей (в отделениях гнойной хирургии) до пневмоний и сепсиса в отделениях реанимации и интенсивной терапии, трансплантологии; легионеллы, вызывающие тяжелую пневмонию, часто с летальным исходом у иммунокомпрометированных лиц или на фоне терапии иммунодепрессантами.

Среди грамположительных бактерий наиболее значимыми патогенами являются стафилококки и энтерококки, микобактерии туберкулеза и быстрорастущие микобактерии avium-intracellulare. Эти грамположительные бактерии являются распространенными возбудителями оппортунистических инфекций. Они вызывают тяжелые пневмонии, сепсис, персистирующие очаги инфекции, гнойно-воспалительные заболевания (абсцессы, фурункулы, карбункулы и др.).

Условно-патогенным микроорганизмам присущ ряд биологических особенностей, отличающих их от истинных возбудителей инфекционных заболеваний.

в) Характерные особенности возбудителей оппортунистических инфекций. Условно-патогенные микроорганизмы — возбудители оппортунистических инфекций — обладают определенными биологическими свойствами, которые отличают их от истинно патогенных микроорганизмов. Среди наиболее значимых биологических свойств условно-патогенных микроорганизмов следует отметить следующие.

Пластичность генома. Возбудители оппортунистических инфекций бактериальной природы, как правило, имеют чрезвычайно пластичный геном, который характеризуется наличием в нем участков для рекомбинации, то есть резерва изменчивости бактерий, дополнительного генетического материала в виде профагов и эписом. Профаги и эписомы во многих случаях содержат гены факторов патогенности и антибиогикоустойчивости.

Например, геном возбудителя оппортунистической инфекции В. cepacia является необычно большим, сложным и чрезвычайно вариабельным. Он более чем в четыре раза превышает геном Н. influenzae, в два раза — геном Е. coli и в полтора раза — геном Р. aeruginosa. Геном В. cepacia состоит из трех кольцевых репликонов. В составе генома обнаружены многочисленные (около 25) вставочные последовательности. Благодаря такому необычному геному штаммы В. cepacia способны существовать и размножаться в различных экологических нишах окружающей среды и являться патогенами как растений, так и животных и человека. Наличие многочисленных вставочных последовательностей и нескольких кольцевых репликонов обеспечивает широкие адаптационные возможности для В. cepacia, позволяющие микробу существовать в различных экологических нишах, а также использовать любые химические соединения в качестве источника питания.

В качестве источников углеводов и энергии В. cepacia способна метаболизировать такие соединения, как пенициллин и октопин. Необычное строение генома может способствовать осуществлению с высокой частотой гомологичной и негомологичной генетических рекомбинаций.

Высокая частота рекомбинаций обуславливает генетическую гетерогенность популяции В. cepacia. Возникающие геномные перестройки и мутации бактерии создают основу для спонтанных пульсирующих эволюционных рывков, то есть быстрых переходов от сапрофитического существования в почве до паразитического — возбудителя внебольничных и внутрибольничных оппортунистических инфекций. Подобный механизм следует рассматривать как радикальную, быструю адаптацию микроорганизма при смене экологических ниш.

Наличие пластичного генома позволяет возбудителям оппортунистических инфекций быть подготовленным к существованию фактически в любой экологической нише, включая организм человека. Для многих возбудителей оппортунистических инфекций человек является случайным, а не основным, местом обитания.

Устойчивость к антимикробным препаратам. Одной из главных проблем мирового здравоохранения являются микроорганизмы, устойчивые к антимикробным лекарственным препаратам. Именно антибиотикорезистентные микроорганизмы в значительной части случаев принадлежат к возбудителям оппортунистических инфекций, особенно внутрибольничных. Неферментирующие грамотрицательные бактерии (Р. aeruginosa, S. maltophilia, Acinetobacter spp., В. cepacia), стафилококки и некоторые другие виды бактерий в настоящее время выработали механизмы, обеспечивающие им устойчивость фактически ко всем доступным для лечения современным антимикробным химиотерапевтическим препаратам.

Действие антимикробных химиотерапевтических препаратов может блокироваться вследствие:
1) инактивации препарата определенными ферментами бактерий;
2) образования альтернативных метаболических путей;
3) активного выведения молекул попавшего в клетку препарата;
4) уменьшенного поступления препарата в клетку;
5) изменения мишени действия препарата в клетке бактерии.

Любой из перечисленных механизмов устойчивости детерминируется генами. Во многих случаях гены антибиотикорезистентности локализованы на конъюгативных R-плазмидах, реже — входят в состав трасдуцирующих бактериофагов, и способны как к внутривидовому, так и к межвидовому обмену среди циркулирующих в стационарах и среди населения штаммов возбудителей оппортунистических инфекций.

Интенсивное использование антимикробных химиотерапевтических препаратов для лечения больных привело к развитию у бактерий (особенно у тех, что циркулируют в больницах) устойчивости к антибактериальным препаратам. Сложилась такая ситуация, когда для лечения инфекционных заболеваний, вызванных некоторыми видами бактерий (например, 5. aureus, Р. aeruginosa, К. pneumoniae), фактически невозможно подобрать доступный антибиотик, к которому данные микроорганизмы оказались бы чувствительными.

Ряд возбудителей оппортунистических инфекций способны формировать биопленки — объединенные скопления клеток возбудителя, процессы жизнедеятельности которых управляются единым генетическим механизмом. Формирование биопленок позволяет микроорганизму длительное время сохраняться в больничной среде на поверхности медицинских приборов, оборудования, мебели, на стенах помещений, а также быть устойчивыми к антимикробным препаратам в концентрации, в 100 и более раз превышающей МИК для отдельной бактериальной клетки. Биопленки способны формировать как грамотрицательные, так и грамположительные бактерии. Типичным представителем среди грамотрицательных бактерий является Р. aeruginosa. Она занимает одно из ведущих мест в этиологической структуре внутрибольничных инфекций большинства отделений стационара — реанимации и интенсивной терапии, ожоговых, урологических, сердечно-сосудистых, отделений новорожденных, центров муковисцидоза и др. У синегнойной палочки, как и у других представителей неферментирующих грамотрицательных бактерий, процессы формирования биопленки, а также продукция факторов патогенности управляются общей системой чувство кворума (Quorum sensing) — QS. При этом системы QS у различных представителей неферментирующих грамотрицательных бактерий (например, Р. aeruginosa и В. cepacia) весьма сходны. Благодаря этому при развитии смешанной инфекции происходит усиление патогенных свойств обоих возбудителей. Такая смешанная инфекция носит более тяжелое клиническое течение.

У 1/3 клинических штаммов В. cepacia, выделенных от больных отделений реанимации и интенсивной терапии, хирургических отделений, отсутствует один из двух генов, входящих в систему QS. Такие штаммы не проявляют свои патогенные свойства при моноинфекции. В случае развития смешанной инфекции в ассоциации с Р. aeruginosa функцию недостающего гена выполняет система QS Р. aeruginosa. Такой штамм В. cepacia начинает проявлять свои патогенные свойства. В связи с этим при оппортунистических инфекциях, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами, при одновременном выделении ассоциации, состоящей из двух или нескольких видов микроорганизмов, чрезвычайно важным становится выявление истинного возбудителя заболевания (в данном примере — Р. aeruginosa).

Факторы патогенности возбудителей оппортунистических инфекций. В отличие от истинно патогенных микроорганизмов — возбудителей инфекционных заболеваний, где патогенез заболевания и основные факторы патогенности возбудителя достаточно хорошо изучены, для условно-патогенных микроорганизмов принято относить к факторам патогенности довольно большое количество морфологических структур и химических соединений, которые принимают участие в жизнедеятельности микроорганизма на разных этапах той или иной формы инфекционного процесса у человека. Факторы патогенности чаще всего рассматриваются в соответствии со стадиями инфекционного процесса. Принято выделять факторы прикрепления — присоединения к тканям и органам организма (пили, адгезины); факторы инвазии (чаще всего различные ферменты агрессии — протеазы, гиалуронидазы, лецитиназы и др.); факторы повреждения тканей или нарушения ферментативных путей (гемолизины, токсины); факторы, оказывающие иммунодепрессивное или иммуномодулирующее влияние на иммунную систему организма.

Среди более чем нескольких десятков потенциальных факторов патогенности, выделяемых исследователями для таких условно-патогенных микроорганизмов как Р. aeruginosa или S. aureus, ни один из клинических штаммов, выделенных от больного с оппортунистической инфекцией, не содержит генов, детерминирующих продукцию абсолютно всех факторов патогенности. В каждом отдельном случае клинический изолят продуцирует определенные, но далеко не все описанные для данного вида факторы патогенности, чем и может объясняться незначительная тяжесть заболевания и большое разнообразие клинических проявлений болезни, вызываемой условно-патогенными микроорганизмами, в отличие от инфекционных заболеваний, вызываемых истинно патогенными микроорганизмами, для которых характерна гораздо более определенная клиническая картина.

Характерной особенностью возбудителей оппортунистических инфекций является то, что эти потенциальные факторы патогенности представлены у условно-патогенных микроорганизмов в нескольких вариантах, как бы «на все случаи жизни». Например, В. cepacia способна продуцировать пять различных типов пилей, которые обеспечивают адгезию к тканям или клеткам растений, животных и человека. У больных с муковисцидозом при осложнении основного заболевания оппортунистической инфекцией, вызванной В. cepacia, бактерии прикрепляются к эпителию легких с помощью канатных пилей. Канатные пили детерминированы геном cbl. В то же время экспрессия генов, ответственных за продукцию пилей других типов, отсутствует. При попадании в другие условия, например, при культивировании бактерий in vitro на плотной или жидкой питательной среде экспрессируются другие типы пилей, но не канатные пили.

Факторами инвазии являются различные протеазы. Условно-патогенные микроорганизмы способны продуцировать протеазы, характеризующиеся различной ферментативной специфичностью. При попадании в одни условия микроорганизм продуцирует соответствующий тип протеазы, позволяющий ему распространяться в тканях и органах. В других условиях экспрессируются другие типы протеаз и ферментов инвазии. К факторам, приводящим к повреждению органов, тканей и клеток, относятся гемолизины. В отношении данных факторов патогенности наблюдается аналогичная закономерность — способность одного микроорганизма продуцировать несколько гемолизинов, обладающих различными механизмами действия. Р. aeruginosa, S. aureus, В. cepacia, Е. coli, К. pneumoniae способны продуцировать различные типы гемолизинов. В результате, в зависимости от места и объема повреждения органов и тканей, клинические проявления оппортунистической инфекции обычно характеризуются гораздо ббльшим количественным и качественным разнообразием, чем в случае инфекции, вызываемой истинно патогенными микроорганизмами.

Характерным признаком возбудителей оппортунистических инфекций является то, что потенциальные факторы патогенности, а также устойчивость к антимикробным препаратам, в большинстве случаев детерминируются генами, локализованными на внехромосомных мобильных генетических элементах (плазмидах, транспозонах, профагах), способных передаваться как между представителями одного вида, так и между микроорганизмами разных видов, обычно близкородственными. Поэтому инфекционные осложнения, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, часто имеют сходную клиническую картину, обусловленную не столько снижением иммунного статуса, сколько действием однотипных факторов патогенности, которые детерминируются генами, локализованными на внехромосомных мобильных генетических элементах.

- Читать далее "Характеристика возбудителей оппортунистических внутрибольничных инфекций"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 10.3.2020