Патофизиология ХОБЛ. Механизмы повреждения легких

Патологические изменения при ХОБЛ являются сложными и слабо коррелируют с физиологическими отклонениями.

ХОБЛ — это воспалительное заболевание с легочными и системными эффектами. Физиологически оно характеризуется ограничением воздушного потока, нарушением газообмена, гиперинфляцией легких и снижением эффективности дыхательных мышц.

а) Патологические изменения. В легких ХОБЛ характеризуется:

• увеличением в объеме и количестве подслизистых желез;

• увеличением количества бокаловидных клеток в слизистой оболочке;

• воспалением слизистой оболочки;

• эмфиземой (см. ниже);

• нарушением соединения альвеол с мелкими дыхательными путями;

• воспалительным экссудатом в просвете дыхательных путей.

патофизиология ХОБЛ
Схема здоровых бронхов (А) и изменений в дыхательных путях при ХОБЛ (Б):
1 — гипертрофия слизистых желез; 2 — гипертрофия гладких мышц; 3 — гиперплазия бокаловидных клеток;
4 — инфильтрат из воспалительных клеток; 5 — избыточная секреция слизи; 6 — плоскоклеточная метаплазия.

б) Эмфизема. Эмфиземой называется «патологическое, постоянное увеличение воздушных пространств, дистальнее терминальных бронхиол, сопровождающееся деструкцией их стенки и без явного фиброза».

Эмфизема классифицируется:
• на панлобулярную;
• центрилобулярную;
• парасептальную.

Центрилобулярная эмфизема локализуется наиболее часто в верхних зонах верхних и нижних долей и имеет тесную связь с курением, а не с панлобулярным заболеванием.

При дефиците а-1-АТ панлобулярная эмфизема, как правило, максимально выражена в основании.
Вариант эмфиземы не влияет на ее клинические симптомы, но эти две формы эмфиземы имеют различные механические свойства и различное поражение мелких дыхательных путей. Комплайнс легких выше при панлобулярной эмфиземе в сравнении с центрилобулярной, вызывающей большее ограничение воздушного потока вследствие потери эластической тяги.

Буллы — это участки эмфиземы диаметром более 1 см, локально перераздутые.

в) Обструкция мелких дыхательных путей при ХОБЛ. Препятствие потоку, характеризующее ХОБЛ, локализуется главным образом в мелких периферических дыхательных путях. Патологически изменения в этих дыхательных путях являются едва заметными, но включают:

• утрату альвеолярных приспособлений, действующих подобно натяжным тросам, чтобы удерживать дыхательные пути в открытом состоянии;

• повышение поверхностного натяжения в результате замещения сурфактанта воспалительным экссудатом;

• окклюзию просвета экссудатом;

• отек и воспаление слизистой оболочки;

• бронхоконстрикцию.

г) Сосудистые и системные эффекты. Подобно изменениям в дыхательных путях и легочной паренхиме, происходят изменения в легочных сосудах, приводящие к легочной гипертензии, и системные эффекты, приводящие к дисфункции скелетных мышц, потере массы тела, остеопорозу и сердечным заболеваниям.

У пациентов с гипоксемией на фоне ХОБЛ характерные изменения происходят в периферических легочных артериях: в интиме мелких артерий появляются скопления гладких мышц; а в мышечных артериях происходит медиальная гипертрофия.

д) Клеточная патология при ХОБЛ. Воспаление при ХОБЛ отличается от воспаления при астме и характеризуется преобладанием СD8+-клеток во всех дыхательных путях и в легочной паренхиме. Воспалительные изменения наблюдаются в дыхательных путях молодых курильщиков до появления структурных изменений, но в общем происходит дальнейшее усиление воспалительного ответа с повышением тяжести ХОБЛ.

Прекращение курения не останавливает воспалительный ответ в дыхательных путях, особенно при запущенной ХОБЛ. Молекулярный механизм этого остается неизвестным, но предполагают, что активация фактора транскрипции и ремоделирование хроматина, возможно, в результате усиления окислительного стресса, отвечают за хронизацию воспалительного процесса.

е) Клеточные изменения при ХОБЛ:

• Эпителиоциты дыхательных путей активируются сигаретным дымом и продуцируют воспалительные медиаторы, включая а-ФНО, ИЛ-1b, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и ИЛ-8.

• Курение и ХОБЛ характеризуются инфильтрацией стенки дыхательных путей CD8+ Т-лимфоцитами.

• Число СD8+-клеток коррелирует со степенью ограничения потока.

• Макрофаги и нейтрофилы обнаруживаются в просвете дыхательных путей.

• Сигаретный дым активирует макрофаги высвобождать воспалительные медиаторы, включая а-ФНО, ИЛ-1b и другие хемокины, радикалы кислорода и протеазы, включая ММР-2, -9 и -12 и катепсины К, L и S.

• Оказывается, макрофаги привлекают нейтрофилов, высвобождая ИЛ-8 и лейкотриен В4.

• Нейтрофилы высвобождают такие протеолитические ферменты, как нейтрофильная эластаза, катепсины и матриксные металопротеиназы, разрушающие ткани при эмфиземе.

• Нейтрофилы быстро покидают капилляры и проникают через стенку дыхательных путей в их просвет. Количество нейтрофилов коррелирует с тяжестью заболевания и снижением ОФВг

• Эозинофилы отсутствуют в дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ, но появляются во время обострений.

ж) Механизм повреждения легких при ХОБЛ. Считается, что многочисленные механизмы отвечают за развитие сложной патологии при ХОБЛ. Три основных установленных механизма — дисбаланспротеаза-антипротеаза, окислительный стресс и апоптоз, но, вероятно, между этими механизмами также происходят взаимодействия.

1. Дисбаланс протеаза-антипротеаза при ХОБЛ. На базе исследований патогенеза эмфиземы у пациентов с дефицитом а-1-антитрипсина дисбаланс протеаза-антипротеаза, приводящий к разрушению соединительнотканных компонентов, особенно эластина, считается ключевым механизмом в патогенезе эмфиземы. Тогда как имеются данные, что курение частично инактивирует а-1-антитрипсин и вызывает неполный «функциональный» дефицит и что уровень эластазы повышается у заядлых курильщиков вследствие увеличения числа нейтрофилов и макрофагов, высвобождающих протеазы. Ясно, что дисбалансом протеаза-антипротеаза не объясняются все изменения при ХОБЛ.

Так же как и повышение деградации под действием протеаз, нарушение синтеза и восстановления эластина тоже играет роль в патогенезе эмфиземы.

2. Окислительный стресс при ХОБЛ. Кроме дисбаланса протеазной/антипротеазной активности, на сегодняшний день есть важные данные, что усиление окислительного стресса существует у курильщиков и вызывает некоторые изменения в легких у пациентов с ХОБЛ.

Усиление окислительного стресса вызывает прямое повреждение легких через повреждение протеинов и дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), а также непрямое повреждение легких через активацию метаболических процессов. Окислительный стресс также поражает внеклеточный матрикс и подавляет такие защитные механизмы, как сурфактант и антипротеазы.

Окислительный стресс тоже вызывает воспаление в легких, активируя такие факторы транскрипции, как ядерный фактор-каппа В и белок-активатор-1.

У пациентов с ХОБЛ протективные эффекты внутри- и внеклеточных антиоксидантных защитных систем подавляются окислительным стрессом.

Сигаретный дым — сложная смесь различных соединений, включая высокие концентрации свободных радикалов и других окислителей. Компоненты матрикса легких (например, эластин и коллаген) повреждаются окислителями сигаретного дыма. Сигаретный дым оказывает вредный эффект на функцию альвеолярных эпителиоцитов, отчасти опосредованный окислителями.

3. Апоптоз. В настоящее время считают, что сигаретный дым вызывает эмфизему, запуская апоптоз эпителиоцитов альвеол вследствие блокады рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (от англ. vascular endothelial growth factor).

4. Дефицит а-1-ингибитора трипсина при ХОБЛ. В 1963 г. идентифицировали дефицит a-1-антитрипсина и установили его связь с ранним началом тяжелой эмфиземы нижних отделов легких. В таких случаях всегда следует рассматривать дефицит a-1-антитрипсина. Он объясняет приблизительно 2% случаев ХОБЛ.

- Читать "Нарушения в организме при ХОБЛ. Изменение показателей внешнего дыхания"

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.