Самый важный генетический фактор в развитии ХОБЛ — это дефицит ингибитора α₁-антитрипсина (А1АТ) (до этого было другое сокращение — а-1-АТ). Он обнаруживается у 1-2% больных. А1АТ — это гли-копротеин острой фазы, синтезирующийся в печени и секретирующийся в плазму, где находится большинство циркулирующего ингибитора протеазы. Его основная роль — ингибировать нейтрофильную эластазу.

Тяжелый дефицит А1АТ (определяемый как плазменная концентрация <0,5 г/л) — это аутосомное ко-доминантное заболевание, являющееся результатом точечных мутаций в гене А1АТ.

а) Молекулярная эпидемиология. Z-вариант (Glu342Lys) составляет 95% случаев тяжелого дефицита А1АТ. Гомозиготы (PI*Z) имеют плазменные концентрации А1АТ(и далее), составляющие 10-15% от встречающихся у пациентов с нормальными М-аллелями (Р1*М). Приблизительно 4% северных европейцев являются гетерозиготами по Z-аллелю (PI*MZ), причем гомозиготы встречаются в одном случае из 1600-2000. Другие редкие варианты А1АТ, связанные с тяжелым плазменным дефицитом, — А1АТ Siiyama (Ser53Phe) в Японии, ИАТ Mmalton (del 52Phe) в Сардинии и редкие Null-варианты, не имеющие определяемого А1АТ в плазме.

S-аллель (Glu264-Val; PI*MS) обнаруживается у 28% южных европейцев, но редко вызывает клиническое заболевание, поскольку плазменные концентрации у гомозигот составляют 60% от нормального.

б) Патофизиология ХОБЛ при дефиците α₁-антитрипсина. Курение — это наиболее важный внешний фактор для быстрого снижения функции легких у пациентов с дефицитом А1АТ. Установлено несколько путей, предрасполагающих к раннему началу панлобулярной эмфиземы у гомозигот по Z-A1AT.

• Задержка ИАТ в гепатоцитах снижает концентрацию А1АТ, необходимую для защиты легких от неконтролируемого протеолитического расщепления нейтрофильной эластазой.

• Z-A1AT, проникающий в легкие, в 5 раз менее эффективен в отношении ингибирования нейтрофильной эластазы, чем нормальный М-А1АТ.

• Мономерный Z-A1AT спонтанно образует полимеры в альвеолах, тем самым инактивируя ИАТ как ингибитор ПР.

• Полимерный Z-A1AT является хемотаксическим фактором для нейтрофилов человека. Этот провоспалительный эффект полимеров объясняет прогрессирование легочного заболевания и обструкции дыхательных путей после прекращения курения у PFZ-пациентов.

• Окислители сигаретного дыма инактивируют А1АТ как ингибитор нейтрофильной эластазы.

PPZ-пациенты имеют выраженные различия в тяжести ХОБЛ. Это указывает на то, что другие факторы, кроме курения, играют важную роль в развитии и прогрессировании нарушения дыхания. Фенотип PPMZ связан с переменно высоким риском заболевания легких у курильщиков.

- Читать "Клиника дефицита альфа-антитрипсина. Легочные и внелегочные проявления"

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021