Советуем для ознакомления:

Разделы генетики:

Популярные разделы сайта:

Повышенная чувствительность к кумаринам. Лекарственно спровоцированная метгемоглобинемия

Встречаются случаи наследственной повышенной чувствительности организма к препаратам группы кумарина, правда, очень редко. Solomon (1968) описал больного, лечившегося дикумарином в связи с инфарктом миокарда. При приеме его внутрь в дозе 0,15 г полупериод выделения препарата составлял 82 ч против 27 ± 5 ч в норме.

Соответствующего обследования семьи больного не проводилось, тем не менее было известно, что у его матери каждый раз после приема варфарина возникала параплегия в связи со спинномозговой гематомой. По-видимому, метаболический дефект у больного и его матери касался микросомной гидроксилазы печени, обеспечивающей обезвреживание дикумарина и варфарина (Christensen, 1966).

Тип наследования такого генетического дефекта еще не выяснеть У животных, в частности крыс, устойчивость к варфарииу, используемому в качестве средства борьбы с грызунами, наследуется по аутосомно-доминантному типу (Greaves и Ayres, 1967).

Не всегда лекарственно спровоцированная метгемоглобинемия является следствием того или иного дефекта в ферментах или других факторах эритроцитов. Примером может служить описанный Shahidi (1967) случай резкой метгемоглобинемии и гемолиза у 17-летней девушки-швейцарки после назначения фенацетина.

У нее во время приступов цианоза содержание метгемоглобина достигало 9—50% от общего уровня гемоглобина. Активность Г6ФД, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, диафоразы-1 и глутатионредуктазы, как и содержание восстановленного глутатиона в эритроцитах, были нормальными. Отсутствовали также нарушения со стороны физико-химических свойств гемоглобина.

метгемоглобинемия

При инкубировании мочи этой больной со здоровыми эритроцитами происходило энергичное образование метгемоглобина. Примерно 25% гемоглобина окислялось в эту форму, а при предварительной обработке мочи бета-глюкуронидазой — около 65%, что указывало на наличие в пей сильных метгемоглобинообразующих веществ.

Таковыми оказались окси-2-фенетидин и окси-2-фенацетин — продукты аномального метаболизма фенацетина. Содержание же нормальных метаболитов, в частности ацетамидофетюла, было снижено более чем в 2 раза и составляло около 30% против 70% от принятой дозы.

Фенацетин у здоровых лиц, тем более в терапевтических дозах, не оказывает влияния па метгемоглобинобразование. Прием его однократно в дозе 2 г приводит к окислению лишь около 2,8% гемоглобина. Кроме того, индуцирование микросомных ферментов печени, например фенобарбиталом, не повышает метгемоглобинобразующую активность фенацетина.

Однако у лиц с предрасположенностью к фенацетиновой метгемоглобинемии действие этого препарата резко возрастает (Shahidi, 1967): возникает резкая метгемоглобинемия, протекающая на фоне выраженных неврологических симптомов.

Имеются основания считать, что первичным дефектом, приводящим к фенацетиновой метгемоглобинемии, является недостаточность печеночных микросомных гидроксилаз, в частности О-дезэтилазы — фермента, обеспечивающего дезэтилирование фенацетина в ацетамидофенол. Вместо этого происходит гидроксилирование фенацетина в окси-2-фенетидин и окси-2-фенацетин, обладающих метгемоглобинообразующими свойствами.

По-видимому, из гидроксилированных метаболитов фенацетина наиболее высокая метгемоглобинобразующая активность свойственна окси-2-фенетидину. Профилактика фенацетиновой метгемоглобинемии состоит в недопущении назначения препарата лицам с наследственной высокой чувствительностью к нему.

- Читать "Фенилкетонурия. Частота и клиника фенилкетонурии"

Оглавление темы "Повышенная чувствительность к лекарствам":
1. Индивидуальная реакция организма. Эффективность фармакотерапии
2. Метаболизм лекарств гидроксилированием. Недостаточность сывороточной бутирилхолинэстеразы
3. Изоферменты бутирилхолинэстеразы. Гидролиз дитилина
4. Выявление атипичных вариантов бутирилхолинэстеразы. Генетика бутирилхолинэстеразы
5. Ингибирующее действие фторида натрия. Генотип E1E1
6. Недостаточность бутирилхолинэстеразы. Дитилин при недостаточности бутирилхолинэстеразы
7. Внутривенное введение бутирилхолинэстеразы. Недостаточность гидроксилаз смешанного типа
8. Метаболизм дифенина. Высокая чувствительность к дифенину, антикоагулянтам
9. Повышенная чувствительность к кумаринам. Лекарственно спровоцированная метгемоглобинемия
10. Фенилкетонурия. Частота и клиника фенилкетонурии