Советуем для ознакомления:

Фармакология:

Популярные разделы сайта:

Зависимость дозы токсиканта и эффекта. Примеры нелинейных функций эффективности

В другой работе этих же авторов обсуждены биологические основы взаимосвязей между дозой токсиканта и эффектом, характеризующиеся кривой U-типа (парадоксальной кривой). Эти взаимосвязи отражают прямой стимулирующий эффект или реакцию сверхкомпенсации. Обращено внимание на го, что эти эффекты токсиканта реализуются в дозах, меньших, чем предельная доза, вызывающая повреждающий эффект. Приведены примеры биохимических механизмов, лежащие и основе формирования кривой «доза—эффект» U-типа (активация ферментов путем структурной перестройки, оптимизация поступления субстрата к ферменту, удаление ингибирующих веществ и др.).

Следует обратить внимание на тот факт, что с течением времени изменилась и сама трактовка явления гормезиса. Если ранее гормезисом считали стимулирующий эффект низких доз при ингибирующем эффекте высоких доз (гипотеза А), то в настоящее время гормезис рассматривается как немонотонная (парадоксальная) зависимость «доза—ответ» различных неблагоприятных воздействий. Примером служит антиканце-рогенноеть, индуцируемая низкими дозами канцерогенов (гипотеза В) [Turturro A. et al.. 2000].
Рассмотрим наиболее наглядные примеры нелинейных (парадоксальных) функций эффективности.

Нелинейная зависимость «доза—эффект» приведена в работе З.Х. Партева (1952), в которой оценивалась токсичность препаратов сведы на белых мышах. В данном примере в диапазоне доз от 3000 до 4500 мг/кг функция токсичности практически параллельна оси абсцисс на уровне частоты эффекта 40—60 %.

эффективность

Парадоксальные функции токсичности особенно характерны для диоксинов. Механизмы действия этих токсикантов довольно полно изучены в связи с загрязнением окружающей среды и опасностью для человека. Диоксины известны как иммунодепрессанты. Вместе с тем имеются сведения и об их иммуномодулирующем действии.

В примере канцерогенного действия диоксинов обращает на себя внимание явление стабилизации частоты эффекта на уровне 30—50 % при увеличении степени воздействия поражающего фактора в 200 раз (с 5 до 1000 ppt). Назвать такую функцию эффективности нормальной нельзя, а среднеэффективные уровни поражающего фактора теоретически можно определить внутри всего указанного диапазона.

В этой работе на примере токсического действия диоксина более конкретно определены теоретические предпосылки возникновения парадоксальной функции аффективности. Так, автор совершенно логично допускает, что при попадании в организм вещество действует на биомишени в соответствии с его токсическими свойствами. Ясно, что таких биомишеней может быть множество. При этом можно считать, что в отношении каждой биомишени условно формируется монотонно возрастающая S-образная зависимость «доза—эффект», а интегральная зависимость «доза—эффект», регистрируемая в эксперименте, является суперпозицией множества S-образных кривых с учетом их взаимного влияния: аддитивности, потенцирования или антагонизма.
В случае проявления антагонизма зависимость «доза—эффект» приобретает парадоксальный вид.

- Читать далее "Диоксин. Патологические эффекты диоксина"

Оглавление темы "Патологические эффекты лекарств":
1. Толерантный интервал в фармакологии. Функция нормального распределения лекарства
2. Парадоксальная токсичность. Гормезис
3. Зависимость дозы токсиканта и эффекта. Примеры нелинейных функций эффективности
4. Диоксин. Патологические эффекты диоксина
5. Примеры парадоксальных эффектов. Причины парадоксальных реакций
6. Фармакокинетический анализ биологического ответа. Модели парадоксальной функции эффективности
7. Индивидуальная чувствительность. Проблема оценки эффективных доз
8. Методы построения зависимости доза—эффект. Метод Беренса
9. Реализация механизмов токсического действия. Недостатки метода Беренса
10. Метод Рида и Менча. Метод Кербера