Лечение нейрокогнитивных расстройств - с точки зрения нейрофизиологии

Главная цель, которую преследуют специалисты в области поведенческой нейронауки, состоит в том, чтобы применить полученные знания для создания методов лечения, позволяющих восстановить нормальную функцию пораженного болезнью мозга. Эта цель труднодостижима, поскольку вопрос о том, каковы причины того или иного поведенческого нарушения, остается нерешенным.

Лишь немногие поведенческие заболевания имеют такие же очевидные причины, как фенилкетонурия. Большинство расстройств, в т. ч. шизофрения, являются гетерогенными. Реальная достижимая цель состоит в том, чтобы добиться некоторого прогресса путем модернизации существующих методов, разработки новых методов и анализа этиологии заболевания. Доступные методы лечения можно разделить на четыре группы:

1. Нейрохирургические методы. Череп вскрывают, чтобы провести определенную операцию на мозге.

2. Электрофизиологические методы. Функцию мозга изменяют посредством стимуляции без проникновения внутрь черепа.

3. Фармакологические методы. Через рот или посредством инъекции в организм вводят химическое вещество, которое воздействует на мозг.

4. Поведенческие методы. Лечение предполагает манипуляции с телом или переживаниями, которые, в свою очередь, воздействуют на мозг.

а) Нейрохирургические методы. Нейрохирургические вмешательства в основном сводятся к реконструктивным операциям, например к удалению опухолей или артериовенозных мальформаций. Обычно такие нейрохирургические операции проходят успешно. К достижениям в области нейрохирургии можно отнести улучшенную визуализацию расположения мишени во время операции и возможность разрушения пораженных тканей без вскрытия черепа.

Например, радиохирургия предполагает использование энергии (в т. ч. испускаемого различными источниками рентгеновского излучения), направляемой на мишень, чтобы разрушить аномальные клетки. Энергии отдельных пучков рентгеновского излучения недостаточно, чтобы разрушить здоровые клетки, через которые они проходят. Разрушение тканей происходит только там, где сходятся несколько пучков.

Один из способов лечения болезни Паркинсона предполагает инактивацию областей мозга, вызывающих тремор и мышечную ригидность, затрудняющую движение. Электрод устанавливают в моторное ядро таламуса, а электрический ток используют для разрушения нейронов, ответственных за нежелательные эффекты. Другой способ — глубинная стимуляция мозга (DBS; от англ. Deep Brain Stimulation) — предполагает установку электрода в бледный шар или субталамическое ядро. Электрод подсоединен к электростимулятору, который может быть активирован пациентом (рис. 1).

Рисунок 1. Глубинная стимуляция мозга. На рентгеновском снимке мозга человека видны имплантированные в таламус электроды для глубинной стимуляции мозга

Стимуляция может вызывать инактивацию клеток, ответственных за нежелательные эффекты, обеспечивая таким образом частичное восстановление нормальной двигательной функции (Knight et al., 2015).

Глубинную стимуляцию мозга также применяют в качестве экспериментального метода лечения ЧМТ и поведенческих расстройств, таких как обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) и большое депрессивное расстройство (Cleary et aL, 2015). Имплантация электродов хорошо переносится, а лечение остается эффективным в течение нескольких лет. Электростимуляция может вызывать возбуждающий эффект, таким образом ослабляя симптомы депрессии или убирая компульсивное поведение.

Стимуляция может сделать мозговую ткань более пластичной и восприимчивой к другим методам лечения. Во время стимуляции пациент может усвоить более эффективную модель мышления или поведения. При многих заболеваниях глубинную стимуляцию мозга применяют в качестве экспериментального метода «последней инстанции». Метод не позволяет излечить болезнь: когда стимуляция прекращается, полезный эффект сходит на нет. Именно поэтому важно применять глубинную стимуляцию мозга в сочетании с когнитивно-поведенческой терапией.

Еще один экспериментальный нейрохирургический метод предполагает восстановление последовательности эмбрионального развития мозга -от деления клетки и клеточной дифференцировки до миграции клеток и синаптогенеза. Если отдельная область мозга неправильно функционирует, поражена болезнью или некрозом, как это иногда случается при ЧМТ или инсульте, должна быть возможность вернуть эту область в эмбриональное состояние и вырастить новую здоровую ткань.

Применение так называемого индуцированного нейрогенеза пока представляется чем-то из области научной фантастики, но когда-нибудь оно станет возможным. Например, у лабораторных крыс индуцированные нейротрофическими факторами стволовые клетки могут генерировать новые клетки, которые мигрируют в поврежденную область.

В 1980-х гг. нейрохирурги проводили эксперименты по трансплантации эмбриональных стволовых клеток в мозг взрослых людей. Эксперименты были не очень успешными из-за сложностей с внедрением стволовых клеток, образованием межклеточных соединений и отторжением клеток иммунной системой пациента. Идея, лежащая в основе другого реконструктивного метода, родилась из открытия мультипотентных стволовых клеток, присутствующих в других областях тела, в том числе в костном мозге и коже.

Такие клетки способны образовывать стволовые клетки нервной системы. Следует отметить, что применение ряда манипуляций позволяет сделать стволовой любую клетку организма. Преимуществом использования собственных клеток пациента является то, что их не отторгает иммунная система.

Если собственные мультипотентные стволовые клетки человека могут образовывать стволовые клетки нервной системы, должна появиться возможность извлекать стволовые клетки, помещать их в среду для культивирования и внедрять в поврежденный мозг. Необходимо обеспечить правильную дифференцировку клеток и заставить клетки образовать правильные соединения. Сегодня к трансплантации стволовых клеток относятся очень серьезно — в будущем она может быть использована для лечения многих неврологических заболеваний, в т. ч. болезни Паркинсона, ЧМТ и инсульта. Пока этот метод продолжают исследовать (Savitz, 2015).

б) Электрофизиологические методы. «В здоровом теле — здоровый дух» — это утверждение известно с древних времен. В 1930-х гг. исследователи использовали инсулин в качестве лекарства от депрессии — с его помощью снижали уровень глюкозы в крови и вызывали судороги. К 1950-м гг. на смену инсулиновой терапии пришла электросудорожная терапия (ЭСТ) — первый терапевтический метод, основанный на использовании электростимуляции.

ЭСТ была разработана для лечения неизлечимой депрессии, и хотя механизм ее действия был неясен, она оказалась действительно эффективной. В наши дни ЭСТ используют реже, но иногда она оказывается единственным эффективным методом лечения тяжелой депрессии. Одна из причин эффективности метода может заключаться в том, что он стимулирует выработку различных нейротрофических факторов, в особенности нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), способного вернуть неактивные клетки в активное состояние.

P.S. Нейротрофические факторы — это химические вещества, стимулирующие рост и развитие нейронов и обеспечивающие их жизнеспособность.

Основная проблема ЭСТ — это возникающие при электростимуляции сильные судороги. Для их предупреждения требуются большие дозы лекарственных препаратов. ЭСТ также приводит к потере памяти — симптомам, которые могут стать проблемой при назначении повторных курсов лечения. Неинвазивный метод, называемый транскраниальной магнитной стимуляцией (ТМС), предполагает применение магнитной, а не электрической стимуляции. Возможна магнитная стимуляция локальной области мозга.

Анестезии не требуется. ТМС одобрена Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в качестве метода лечения депрессии. Метод все чаще используют в клинической практике — об этом можно прочитать в разд. ниже «Исследование: Лечение поведенческих расстройств с помощью транскраниальной магнитной стимуляции».

в) Исследование: Лечение поведенческих расстройств с помощью транскраниальной магнитной стимуляции. При транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) катушка индуктивности, установленная на волосистую часть головы, создает электрический ток в лежащих под ней областях мозга. ТМС позволяет воздействовать локально на определенную область мозга (фокальная стимуляция), которая может быть задействована в развитии специфического расстройства. Манипулируя магнитным полем, можно стимулировать область коры больших полушарий, составляющую четвертую часть всей коры, только поверхность коры или глубокие слои мозговой ткани.

В 2008 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило ТМС в качестве метода лечения депрессии — данный метод преимущественно используют именно в этих целях. Многочисленные исследования продемонстрировали положительный эффект применения ТМС, однако требуемая продолжительность курса лечения и польза лечения остаются предметом активного изучения.

ТМС, применяемая в клинической практике для лечения депрессии, влияет на нейронную активность в локальной области мозга

Эффекты коротких магнитных импульсов не сохраняются после окончания стимуляции. При повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции, предполагающей непрерывную стимуляцию в течение нескольких минут, эффект сохраняется более продолжительное время. Немногочисленные, но многообещающие исследования продемонстрировали преимущества применения ТМС при шизофрении со слуховыми галлюцинациями, тревожных расстройствах, нейрокогнитивных расстройствах, гемипарезе (от греч. hemiparesis; hemi — половина, paresis — слабость; снижение мышечной силы и двигательной активности конечностей с одной стороны тела, наблюдается при одностороннем поражении пирамидного пути) и болевом синдроме (Boes et aL, 2018).

Одной из проблем всех исследований применения ТМС являются нерешенные вопросы, касающиеся длительности и интенсивности стимуляции, а также выбора области для стимуляции. Строение мозга у разных людей немного различается, поэтому, чтобы гарантировать стимуляцию именно той области, которой она требуется, каждому из испытуемых необходимо сделать МРТ.

Делает ли ТМС мозг более пластичным? Если да, может ли она способствовать обучению? Считается, что ТМС вызывает изменения возбудимости коры больших полушарий. Такие изменения, в свою очередь, способствуют обучению. В действительности применение двигательных и когнитивных тренировок в сочетании с ТМС позволяет усилить их лечебный эффект (Brem et al., 2018).

г) Фармакологические методы. Несколько случайных открытий, первое из которых было сделано в 1950-х гг., привели к фармакологической революции в лечении поведенческих расстройств. Ниже перечислены основные открытия:

1. Применение производных фенотиазина (нейролептиков), полученных из применявшегося для премедикации хирургических пациентов препарата для лечения шизофрении. Появившиеся в последующие десятилетия нейролептики отличались все большей селективностью — они остаются эффективными и сейчас.

2. Появление нового класса препаратов с противотревожным действием — анксиолитиков. Такие препараты, как Valium (диазепам), быстро стали (и до сих пор остаются) самыми часто назначаемыми препаратами в США.

3. L-ДОФА стал первым препаратом, позволившим справиться с тяжелой двигательной дисфункцией у пациентов с болезнью Паркинсона. При введении в организм L-ДОФА преобразуется в дофамин, который компенсирует утрату дофамина при болезни.

Появление препаратов, позволяющих скорректировать нарушения поведения, произвело революцию в фармацевтической промышленности. Основной целью стала разработка препаратов, действующих как «волшебная таблетка», которые позволят скорректировать наблюдаемые при различных заболеваниях биохимические нарушения. Они также должны вызывать меньше побочных эффектов, чем ныне существующие препараты. Эта цель является труднодостижимой.

Фармакологические методы лечения имеют ряд существенных недостатков. Список возглавляют острые и хронические побочные эффекты, а длительное применение препаратов может привести к новым проблемам. Давайте представим себе пациента, принимающего антидепрессант. Препарат может облегчить симптомы депрессии, однако он может вызвать снижение либидо, упадок сил, расстройства сна и снижение когнитивных функций.

Таким образом, хотя лекарство и выводит пациента из состояния депрессии, оно может вызвать другие неприятные симптомы. Кроме того, если депрессия связана с обстоятельствами жизни пациента, препарат не предлагает никаких поведенческих инструментов, необходимых для преодоления трудной ситуации. Еще раз повторим: таблетка не заменяет навык.

Отрицательные побочные эффекты медикаментозного лечения возникают у многих, принимающих нейролептики, пациентов с шизофренией. Антипсихотические препараты действуют на мезолимбический дофаминовый путь, который, помимо прочих функций, влияет на мотивацию. Побочный эффект возникает из-за того, что препараты действуют на нигростриатный дофаминергический путь, контролирующий движение. Со временем у принимающих нейролептики пациентов возникают двигательные нарушения.

Тардивная (поздняя) дискинезия, неспособность прекратить двигать языком, руками и другими частями тела, представляет собой двигательный симптом, возникающий в результате длительного приема нейролептиков. Побочные эффекты в форме двигательных расстройств могут сохраняться даже после завершения курса лечения психоактивным препаратом. Таким образом, применение препаратов для лечения поведенческих расстройств может быть сопряжено с определенным риском. Часто такие препараты являются не «волшебной таблеткой», а вынужденной мерой.

Несмотря на ряд недостатков, медикаментозное лечение пошло на пользу многим пациентам. Уменьшить число побочных эффектов позволяют совершенствование химического состава препарата и улучшенные способы доставки препарата к мишени, предполагающие минимальное воздействие препарата на другие системы организма. Один из улучшенных способов доставки предполагает применение ианочастиц, называемых липосомами (рис. 2). Липосомы — это синтетические везикулы диаметром 1-100 нм (нанометр — это миллиардная доля метра).

Рисунок 2. Липосома для доставки лекарственного препарата. Синтетические везикулы могут быть использованы для доставки микродоз лекарственных препаратов или ДНК в клетки организма.

В качестве примера биологической наночастицы природного происхождения, радиус которой составляет около 40 нм, можно привести синаптический пузырек, обеспечивающий выброс нейромедиатора во внеклеточное пространство. Липосомы, представляющие собой синтетические пузырьки с прикрепленными к поверхности специфическими пептидами, теоретически могут быть использованы для переноса препаратов через гематоэнцефалический барьер и доставки их к специфическим нейронам или глиальным клеткам нервной системы.

д) Закрепление изученного. Прежде чем продолжить, проверьте себя.
1. ________ , травма мозга вследствие удара по голове, является самой частой причиной повреждения мозга у людей моложе 40 лет.
2. Четыре основные группы методов лечения ней-рокогнитивиых расстройств — это ________ , ________ , ________ и ________ .
3. Нарушение кровообращения в мозге приводит к ________ , которая, если сохраняется длительное время, приводит к ________ .
4. Несмотря на то что болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера кажутся совершенно разными заболеваниями, они имеют такие общие черты, как ________ и ________ . Это говорит о том, что они могут составлять часть одного и того же спектра заболеваний.
5. Расскажите о двух стратегиях, позволяющих замедлить или повернуть вспять связанные со старением неврологические изменения и снижение когнитивных функций.

е) Ответы на вопросы для самоконтроля:
1. Черепно-мозговая травма.
2. В любом порядке: нейрохирургические методы; электрофизиологические методы; фармакологические методы; поведенческие методы.
3. Ишемии; инсульту.
4. В любом порядке: гибель нейронов черной субстанции; накопление телец Леви.
5. Аэробные упражнения и тренировка мозга позволяют стимулировать нейропластичность мозга в процессе старения.

- Читать далее "Проблемы исследований поведенческих расстройств - с точки зрения нейрофизиологии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 13.12.2023