Как препараты попадают в нервную систему? Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)

В этих статьях на сайте мы расскажем о психофармакологии — науке о влиянии лекарственных препаратов на нервную систему и поведение. Мы начнем с рассказа о наиболее распространенных способах введения препаратов в организм, о пути, который они проходят, прежде чем достичь центральной нервной системы, а также о том, как происходит их выведение из организма.

Затем мы рассмотрим психоактивные препараты с точки зрения основной нейромедиаторной системы, с которой они взаимодействуют. После этого мы расскажем, почему разные люди по-разному реагируют на одинаковые дозы препаратов и почему у людей развивается наркотическая зависимость. Многие принципы, относящиеся к лекарственным препаратам, также применимы к гормонам. Отдельная статья на сайте посвящена синтетическим стероидам, которые действуют как гормоны.

Прежде чем мы перейдем к обсуждению положительного и отрицательного воздействия препаратов на мозг, мы считаем своим долгом предупредить: число существующих нейромедиаторов, рецепторов и вариантов воздействия лекарственных препаратов поистине огромно. Каждый препарат действует в разных отделах организма, одновременно влияя более чем на одну нейромедиаторную систему.

Другими словами, у каждого препарата есть основной механизм действия и второстепенные побочные эффекты. Кроме того, воздействие препарата на человека также обусловлено индивидуальными особенностями — генетическими факторами, неблагоприятным детским опытом, полом, возрастом, ростом и массой тела.

Принимая во внимание все вышеперечисленное, можно утверждать, что психофармакология достигла больших высот в изучении эффектов лекарственных препаратов, однако нейробиологи по-прежнему не располагают полными данными о действии каждого конкретного препарата.

Лекарственные препараты — это химические вещества, которые вводят в организм (энтерально или парентерально), чтобы вызвать определенные изменения в нем и, в частности, в мозге. Обычно лекарственные препараты применяют для диагностики, лечения или профилактики заболеваний, для облегчения душевной или физической боли, а также для коррекции определенных патологических и физиологических состояний организма.

В статьях на сайте мы сконцентрируем свое внимание на психоактивных препаратах — веществах, способных воздействовать на настроение, мышление или поведение, которые применяют как для лечения нервно-психических заболеваний, так и в рекреационных целях. В данной и последующей статьях на сайте мы также рассмотрим психоактивные препараты, которые в определенных дозах и при определенной частоте применения могут выступать в роли токсинов, вызывающих изменение поведения или повреждение мозга, и даже приводить к летальному исходу.

Для того чтобы оказать требуемый эффект, психоактивное вещество должно достичь мишени в нервной системе. Путь, по которому лекарственный препарат попадает в организм, называют способом введения препарата. Лекарственные препараты могут попадать в организм через рот (перорально), путем вдыхания (ингаляции), через прямую кишку в виде суппозитория (ректально), через кожу или слизистые оболочки (наружное применение) или посредством инъекций — внутривенных, внутримышечных или непосредственно в мозг.

Некоторые из указанных путей введения лекарственных препаратов представлены на рис. 1, который также содержит перечень характеристик, позволяющих препаратам преодолевать различные барьеры на пути к своим мишеням.

Рисунок 1. Способы введения препаратов

Введение через рот — самый простой и удобный путь введения препарата, однако он имеет свои особенности. Чтобы препарат попал в кровь, должно произойти его всасывание в тонком кишечнике. Жидкие лекарственные формы всасываются быстрее. Твердые лекарственные формы всасываются только после растворения желудочным соком.

Некоторые лекарственные препараты разрушают или изменяют ферменты, выделяемые кишечным микробиомом. Кислотные или щелочные свойства препарата также влияют на его всасывание.

После всасывания в желудке или кишечнике лекарственному препарату необходимо попасть в кровь. Для этого он должен обладать определенными свойствами. Поскольку кровь в значительной степени состоит из воды, препарат должен быть водорастворимым. Затем он распределяется примерно в 6 литрах крови, циркулирующей в организме взрослого человека. Когда лекарственный препарат перемещается из крови во внеклеточную жидкость, он распределяется примерно в 35 литрах жидкости.

Крупнейший из наших органов — кожа — состоит из трех клеточных слоев, которые защищают организм снаружи. Некоторые низкомолекулярные препараты (например, никотин, содержащийся на пластыре) легко проникают через кожу. Препараты, которые вводят в организм в виде газов или аэрозолей при вдыхании, легко проникают сквозь слизистые оболочки дыхательных путей, проходят через мембраны и практически мгновенно попадают в кровь. Это значит, что они попадают в кровоток, не проходя через барьеры пищеварительной системы или кожи.

Абсорбция вдыхаемых в виде газа или дыма никотина, кокаина и тетрагидроканнабинола (ТГК) происходит аналогичным образом.

Еще меньше препятствий встретится на пути препарата к мозгу, если этот препарат будет введен непосредственно в кровь. Минимальное число препятствий ожидает психоактивный препарат, впрыснутый прямо в мозг. Такой путь введения лекарственных препаратов применяют только медицинские специалисты и только в стерильных условиях.

Устранение каждого из препятствий на пути к мозгу позволяет снизить дозировку препарата в 10 раз. Например, 1 миллиграмм или 1000 микрограмм (мкг; 1 мкг представляет собой одну тысячную долю миллиграмма) амфетамина, психомоторного стимулятора и основного компонента препаратов, описанных в разд. «Клинические аспекты 6-1: Возможно ли улучшить когнитивные процессы?», вызывает заметные поведенческие изменения при оральном введении.

При вдыхании или введении в кровь, в обход пищеварительного тракта, тот же эффект возникает при приеме дозы всего лишь в 100 мкг. Если амфетамин ввести в спинномозговую жидкость, в обход пищеварительного тракта и кровеносной системы, для получения аналогичного эффекта потребуется 10 мкг вещества, а при нанесении непосредственно на нейроны-мишени без растворения в спинномозговой жидкости — всего лишь 1 мкг вещества.

P.S. 1000 мкг = 1 мг (миллиграмм).

Лекарственные препараты, предназначенные для ингаляций или внутривенного введения, стоят намного дешевле, поскольку эффективная доза таких препаратов намного меньше эффективной дозы препарата для перорального введения. С другой стороны, внутривенное введение препаратов и введение непосредственно в мозг в нестерильных условиях, как правило, связаны с дополнительными рисками — с ними часто сталкиваются наркоманы, которые пользуются одними и теми же иглами.

При использовании одной и той же иглы содержащиеся в остатках крови вирусы и бактерии могут передаваться от человека к человеку.

а) Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Внутри организма лекарственный препарат встречает на своем пути различные преграды — клеточные мембраны, стенки капилляров и плаценту. Попаданию препаратов из капилляров в мозг препятствует гематоэнцефалический барьер — плотные контакты между клетками кровеносных сосудов мозга, не пропускающие большинство водорастворимых соединений. Гематоэнцефалический барьер обеспечивает поддержание электролитного баланса мозга, препятствуя прохождению химических веществ, способных нарушить механизмы передачи сигнала между нейронами.

Он защищает мозг от воздействия циркулирующих в организме гормонов, а также от токсичных веществ и инфекционных агентов. Травма или заболевание могут нарушить целостность гематоэнцефалического барьера, открывая патогенам доступ к мозгу. Однако в здоровом состоянии, головной мозг обычно защищен от опасных веществ.

Головной мозг пронизан густой сетью капилляров. Каждый из нейронов головного мозга располагается не дальше, чем в 50 микрометрах (мкм; 1 мкм представляет собой одну миллионную долю метра) от капилляра. Как показано слева на рис. 2, капилляры головного мозга (как и все прочие капилляры) образованы одним слоем клеток эндотелия.

Рисунок 2. Гематоэнцефалический барьер. Большинство капилляров в организме позволяют веществам проходить между клеточными мембранами эндотелиальных клеток, однако клетки, формирующие стенки капилляров мозга, образуют между собой плотные контакты, создавая тем самым гематоэнцефалический барьер

В большинстве частей тела эндотелиальные клетки стенок капилляров не сливаются друг с другом, поэтому вещества могут свободно проходить сквозь промежутки между клетками. В большинстве отделов мозга, напротив, эндотелиальные клетки сливаются, образуя плотные контакты, поэтому молекулы большинства веществ не могут протиснуться между ними.

На рисунке 2 также показано, что эндотелиальные клетки капилляров мозга выстланы пластинчатыми окончаниями отростков астроцитов, покрывающими большую часть стенки капилляра. Астроциты обеспечивают обмен питательными веществами и продуктами распада между капиллярами и внеклеточной жидкостью головного мозга, а также другими клетками — это можно увидеть на рис. 2 (справа).

Клетки стенок капилляров трех отделов мозга, представленных на рис. 3, лишены гематоэнцефалического барьера. Гипофиз секретирует несколько гормонов, высвобождение которых отчасти происходит под воздействием других гормонов, поступающих в гипофиз с кровью. Отсутствие гематоэнцефалического барьера в отделе ствола мозга, называемом самым задним полем (area postrema), позволяет нейронам дна IV желудочка улавливать проникающие в эту область из крови токсичные вещества, стимулируя рвотный центр, чтобы удалить из желудка токсины.

Рисунок 3. Отделы мозга, в которых отсутствует гематоэнцефалический барьер. Гипофиз является мишенью для многих циркулирующих в крови гормонов; эпифиз — это мишень гормонов, которые регулируют циркадные ритмы. Самое заднее поле (area postrema) обнаруживает токсичные вещества и вызывает рвотный рефлекс

Эпифиз также лишен гематоэнцефалического барьера — это позволяет проникающим в него гормонам регулировать контролируемый эпифизом цикл день-ночь.

Для нормального функционирования головному мозгу, помимо прочих веществ, требуются кислород и глюкоза в качестве топлива и аминокислоты в качестве материалов для выработки белков. «Топливные» молекулы поступают в клетки мозга из крови. Кровь также уносит прочь выделяемые клетками мозга углекислый газ и другие продукты распада. Молекулы таких жизненно важных веществ проникают через гематоэнцефалический барьер двумя способами:

1. Мелкие молекулы, такие как кислород и углекислый газ, а также жирорастворимые молекулы, могут проникать сквозь мембраны эндотелиальных клеток.

2. Сложные молекулы глюкозы, аминокислот и других поступающих в организм с пищей веществ проникают через мембрану благодаря активному транспорту, осуществляемому ионными насосами (транспортными белками, обеспечивающими перенос через мембрану определенных веществ).

Молекулы некоторых психоактивных препаратов достаточно малы или имеют химическую структуру, позволяющую им проникать в ЦНС. Важной особенностью таких оказывающих воздействие на ЦНС препаратов является их способность преодолевать гематоэнцефалический барьер.

б) Как организм выводит лекарственные препараты? Препараты, разработанные в терапевтических целях, обычно не только легче достигают мишени, но и дольше задерживаются в организме. Молекулы препарата распространяются по всему организму и часто задерживаются в жировых клетках, а затем медленно высвобождаются. После введения препарата организм начинает последовательно расщеплять его посредством катаболических реакций, которые идут в нескольких отделах организма, в том числе в почках, печени и кишечнике. Организм выводит препараты и их метаболиты с мочой, фекалиями, потом, грудным молоком и выдыхаемым воздухом.

P.S. Катаболические процессы — это процессы распада; анаболические процессы — это процессы синтеза.

Печень особенно активно участвует в расщеплении и выведении лекарственных препаратов. Этот орган содержит целый ряд участвующих в расщеплении лекарственных препаратов ферментов, относящихся к семейству цитохромов Р450 (некоторые ферменты этого семейства также синтезируются кишечной микробиотой). Печень способна обеспечить распад многих препаратов на компоненты, которые легче вывести из организма. Вещества, которые не метаболизируются и не выводятся, могут накапливаться в организме, становясь токсичными. Например, металлическая ртуть выводится с трудом и может вызывать тяжелые неврологические симптомы.

Люди, живущие в современных индустриальных обществах, потребляют огромное количество активных препаратов, которые выводятся из организма вместе с их метаболитами и попадают в окружающую среду, обычно в воду. Эта ситуация представляет собой огромную проблему, так как указанные препараты впоследствии часто попадают в организм других животных, в том числе других людей (Brown et al., 2015). Некоторые препараты могут влиять на фертильность и процессы развития в группах высокого риска, в том числе у эмбрионов и детенышей, а также на физиологию и поведение взрослых организмов.

Решение этой проблемы заключается в реорганизации системы управления отходами для сбора и переработки выделяемых людьми и другими животными побочных продуктов (Berninger et al., 2016).

Видео лекция гистология головного мозга, мозжечка

- Читать далее "Действие препаратов на синапсы: агонисты и антагонисты"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 28.7.2023