а) Ингибиторы фосфодиэстеразы:

1. Дипиридамол. Механизм антитромбоцитарного действия дипиридамола неясен. Этот препарат способен стимулировать образование ПГ-I₂, потенцировать его ан-титромбоцитарный эффект, повышать уровень цАМФ в тромбоцитах за счет угнетения фосфодиэстеразы, а также блокировать поступление аденозина в клетки крови и сосудов, но эти эффекты не реализуются в условиях терапевтической концентрации препарата. В отличие от аспирина дипиридамол не приводит к увеличению длительности кровотечения и в терапевтических дозах не ингибирует агрегацию тромбоцитов ex vivo.

В клинических исследованиях не удалось доказать эффективность дипиридамола в качестве антитромботического препарата при монотерапии. Однако дипиридамол может усиливать эффект варфарина в отношении профилактики системных эмболий у больных с механическими клапанами сердца, а также потенцировать благоприятное действие аспирина в предупреждении прогрессирования заболеваний периферических артерий (ЗПА). При назначении дипиридамола в форме медленно высвобождающегося препарата его можно использовать для вторичной профилактики ишемического инсульта.

2. Цилостазол. Цилостазол является хинолоновым производным, обладающим мощным ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы-3 тромбоцитов, а также вазодилататорным эффектом. Цилостазол можно использовать у пациентов с перемежающейся хромотой (именно с таким показанием препарат был одобрен FDA). Применение цилостазола в течение 6 мес приводило, по данным ангиографии, к уменьшению числа рестенозов после установки металлического стента без лекарственного покрытия (снижение относительного риска на 36%).

Совместное назначение аспирина и цилостазола может быть альтернативой применению аспирина в комбинации с тиенопиридинами у больных, не переносящих тиклопидин и клопидогрел.

б) Антагонисты гликопротеинов IIb/IIIa. Активация тромбоцитов зависит от связывания фибриногена или фактора Willebrand с комплексом ГП IIb/IIIa на их мембране). Этот механизм объясняет использование лекарственных препаратов, действие которых направлено непосредственно против комплекса ГП IIb/IIIa тромбоцитов (роль комплекса ГП IIb/IIIa в активации тромбоцитов подробно описана ранее, в разделе, посвященном тромбоцитам).

Поскольку антагонисты ГП IIb/IIIa не блокируют образование ТХА₂ активированными тромбоцитами, одновременное назначение аспирина может усилить их антитромботическое действие.

Антагонисты ГП IIb/IIIa тромбоцитов принадлежат к одному из следующих классов: (1) моноклональные антитела к ГП IIb/IIIa; (2) белки-антагонисты (пептидомиметики), которые содержат RGD-последовательность аминокислот, позволяющую им конкурировать с фибриногеном при связывании с ГП IIb/IIIa; (3) непептидные антагонисты ГП IIb/IIIa. Основными представителями этих групп являются три препарата для в/в введения, назначаемые при ЧКВ и ОКС: абциксимаб (с7ЕЗ Fab, ReoPro) — моноклональное антитело; эптифибатид (интегрелин) — пептидный антагонист; тирофибан (агграстат) — непептидный антагонист.

Абциксимаб представляет собой гуманизированный Fab-фрагмент моноклонального антитела 7ЕЗ к ГП IIb/IIIa мыши. В отличие от низкомолекулярных препаратов абциксимаб взаимодействует с рецептором ГП IIb/IIIa на участках, отличных от лигандсвязывающего сайта RGD-последовательности, и не обладает конкурентными свойствами. Антитело обладает характерной фармакокинетикой, большая часть препарата выводится из плазмы в течение 26 мин, однако выведение из организма происходит значительно медленнее (период полувыведения может составлять до 7 дней).

Благодаря высокому аффинитету абциксимаба к ГП IIb/IIIa число молекул абциксимаба, связанных с тромбоцитами, значительно превышает количество свободного препарата в плазме. Связанный с тромбоцитами абциксимаб может выявляться даже через 14 дней после прекращения инфузии препарата. Поскольку средний период циркуляции тромбоцитов составляет около 7 дней, по-видимому, молекулы абциксимаба могут диссоциировать и затем связываться с ГП IIb/IIIa других тромбоцитов, что увеличивает биологический период полувыведения препарата.

Абциксимаб связывается и ингибирует не только ГП IIb/IIIa, он перекрестно реагирует также с α_vβ₃, и интегрином лейкоцитов Мас-1. Предполагается, что вследствие перекрестного реагирования с G_pα_vβ₃ абциксимаб может положительно влиять на процессы гиперплазии интимы и, следовательно, предупреждать рестенозы, поскольку гладкомышечные клетки экспрессируют α_vβ₃, причем уровень экспрессии увеличивается на фоне повреждения сосудов. Однако результаты клинических исследований не подтвердили, что абциксимаб взаимодействует с другими структурами помимо ГП IIb/IIIa.

Циклический гептапептид эптифибатид является производным барбурина — белка, состоящего из 73 аминокислот, который был выделен из яда карликовой гремучей змеи Sisturus miliaris barbouri. На фоне рекомендуемого режима дозирования — двойное болюсное введение (180 мкг/кг с интервалом в 10 мин), а затем инфузия (2 мкг/кг/мин) — максимальная концентрация препарата в плазме достигается вскоре после болюсного введения, а затем чуть меньший уровень поддерживается на фоне инфузии. Концентрация препарата в плазме быстро снижается после прекращения инфузии. Период полувыведения энтифибатида составляет 2,5 час, большая часть препарата выводится почками.

Больным с ККр < 50 мл/мин рекомендуются более низкие дозы инфузии эптифибатида (1 мкг/кг/мин). Восстановление функции тромбоцитов происходит через 4 час после прекращения инфузии.

Непептидный ингибитор тирофибан конкурентно связывается с ГП IIb/IIIa, что приводит к подавлению агрегации тромбоцитов, опосредованной фибриногеном или фактором Willebrand. По данным стехиометрии, для достижения полного антитромбоцитарного эффекта необходимо более 100 молекул тирофибана и эптифибатида на рецептор ГП IIb/IIIa, а для абциксимаба — 1,5 молекулы на каждый рецептор. Восстановление функции тромбоцитов происходит также в течение 4 час после прекращения инфузии.

Попытки перорального назначения антагонистов ГП IIb/IIIa (сибрафибана, орбофибана, ксемилофибана) себя не оправдали. Были проведены 6 исследований III фазы пероральных антагонистов ГП ПЬ/Ша, ни в одном из них не было получено положительных результатов. Метаанализ этих исследований обнаружил повышение риска кровотечений и увеличение смертности среди больных, получавших пероральные антагонисты ГП IIb/IIIa.

Такое несоответствие результатов при назначении пероральных и в/в препаратов может быть результатом неполноценной блокады рецепторов ГП IIb/IIIa in vivo. Кроме того, пероральные препараты могут вызвать парадоксальную активацию тромбоцитов. Блокаторы ГП IIb/IIIa, вероятно, обладают внутренней способностью активировать функцию тромбоцитов или стимулировать сигнальный путь, приводящий к парадоксальной агрегации. Эти свойства антагонистов ГП IIb/IIIa могут также способствовать развитию тромбоцитопении.

1. Фармакодинамика и рекомендуемые дозы ингибиторов ГП IIb/IIIa. По данным доклинических и клинических исследований, целевой уровень антитромбоцитарной активности препаратов определяется результатами световой трансмиссионной агрегометрии: угнетение агрегации тромбоцитов должно превышать 80%. Три ингибитора ГП IIb/IIIa имеют различную антитромбоцитарную активность. Как правило, абциксимаб, назначаемый болюсно с последующей инфузией, а также эптифибатид (двойное болюсное введение и инфузия) вызывают быстрое и глубокое подавление функции тромбоцитов.

В нескольких исследованиях было показано, что рекомендуемый FDA режим введения тирофибана — болюс с последующей инфузией — приводит к ингибированию функции тромбоцитов через 4-6 час. Это может объяснять меньший эффект данного препарата при ЧКВ. Степень ингибирования функции тромбоцитов определяет эффективность антагонистов ГП IIb/IIIa. Было показано, что угнетение функции тромбоцитов более чем на 95% в течение 10 мин после болюсного введения препаратов при ЧКВ ассоциируется с уменьшением числа СССоб на 55% по сравнению с пациентами, у которых антитромбоцитарный эффект был менее 95%.

Упрощенное ЧКВ на фоне тромболитической терапии в комбинации с ингибиторами ГП IIb/IIIa. Эффективная и быстрая реперфузия ин-фаркт-связанной КА — основная цель терапии пациентов с ИМ. В настоящее время еще не разработан оптимальный подход к лекарственной терапии в период между госпитализацией и проведением ЧКВ. Хотя назначение некоторых препаратов или их комбинаций может улучшить результаты упрощенного ЧКВ, не существует достаточной доказательной базы в пользу какого-либо режима терапии. Были проведены исследования для оценки эффективности и безопасности комбинированной терапии с применением 1/2 дозы тромболитических препаратов в сочетании с различными ингибиторами ГП IIb/IIIa до ЧКВ в отношении проходимости инфаркт-связанной КА по данным ангиографии.

Все эти исследования продемонстрировали лучшую проходимость сосуда по сравнению с результатами, полученными при назначении тромболитического препарата в полной дозе и как монотерапии.

Однако эти положительные результаты сопровождались увеличением риска массивных кровотечений. Влияние комбинированной терапии на жесткие конечные точки необходимо изучать. В одном из исследований с применением ретеплазы в сочетании с абциксимабом по сравнению с монотерапией абциксимабом не было различий в размере ИМ по результатам сцинтиграфии с технецием-99m.

2. Осложнения. При назначении ингибиторов ГП IIb/IIIa в рекомендованных дозах возможны кровотечения из мест пункций сосудов при проведении чрескожного вмешательства. Индивидуальный подбор дозы, а также регулирование сопутствующей терапии гепарином в зависимости от массы тела пациента позволяет уменьшить риск кровотечений. На фоне применения антагонистов ГП ПЬ/Ша не наблюдалось увеличения частоты внутричерепных кровоизлияний.

Антагонисты ГП IIb/IIIa и тромбоцитопения. Согласно результатам метаанализа 8 клинических исследований, абциксимаб приводит к увеличению частоты незначительной тромбоцитопении (число тромбоцитов 50 000-90 000 или 100 000/мм³) по сравнению с плацебо (4,2% vs 2,0%, ОШ 2,13, р < 0,001). Эптифибатид или тирофибан в сочетании с гепарином не приводят к увеличению числа случаев тромбоцитопении по сравнению с группами, получавшими плацебо в комбинации с гепарином (ОШ 0,99). У больных, получавших абциксимаб в сочетании с гепарином, отмечено увеличение частоты развития выраженной тромбоцитопении (количество тромбоцитов 20 000-50 000/мм³) в 2 раза по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в сочетании с гепарином (1,0% vs 0,4%, ОШ 2,48, р = 0,01).

Терапия эптифибатидом или тирофибаном в сочетании с гепарином не увеличивала количество случаев выраженной тромбоцитопении по сравнению с группами, получавшими плацебо в комбинации с гепарином. В исследованиях ОКС выявлена несколько большая частота тромбоцитопений по сравнению с исследованиями ЧКВ. Возможно, это связано с тем, что более длительные инфузии гепарина способствуют развитию ГИТ.

Тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 20 000/мм³) развивается у 0,1-0,5% больных, получающих внутривенные препараты; частота ее несколько выше на фоне абциксимаба. Предложен алгоритм обследования таких пациентов. Необходимо исключить псевдотромбоцитопению вследствие слипания тромбоцитов и ГИТ. При истинной тромбоцитопении следует немедленно отменить ингибиторов ГП IIb/IIIa. В большинстве случаев количество тромбоцитов возвращается к норме в течение 48-72 час. Независимо от причин тромбоцитопения у пациентов, перенесших ЧКВ, ассоциируется с большей частотой ишемических событий, кровотечений и необходимости трансфузий. Механизмы тромбоцитопении неизвестны.

Резкое уменьшение количества тромбоцитов может произойти в течение 1-2 час после начала терапии, возможно также развитие тромбоцитопении через несколько дней. Повторное назначение абциксимаба (но не эптифибатида или тирофибана) ассоциируется с несколько более высоким риском рецидива тромбоцитопении.

- Читать "Ревматическая лихорадка: эпидемиология, распространенность"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 6.3.2019