Советуем для ознакомления:

Кардиология:

Популярные разделы сайта:

Ингибиторы фосфодиэстеразы и антагонисты гликопротеинов IIb/IIIa (ГП IIb/IIIa)

а) Ингибиторы фосфодиэстеразы:

1. Дипиридамол. Механизм антитромбоцитарного действия дипиридамола неясен. Этот препарат способен стимулировать образование ПГ-I2, потенцировать его ан-титромбоцитарный эффект, повышать уровень цАМФ в тромбоцитах за счет угнетения фосфодиэстеразы, а также блокировать поступление аденозина в клетки крови и сосудов, но эти эффекты не реализуются в условиях терапевтической концентрации препарата. В отличие от аспирина дипиридамол не приводит к увеличению длительности кровотечения и в терапевтических дозах не ингибирует агрегацию тромбоцитов ex vivo.

В клинических исследованиях не удалось доказать эффективность дипиридамола в качестве антитромботического препарата при монотерапии. Однако дипиридамол может усиливать эффект варфарина в отношении профилактики системных эмболий у больных с механическими клапанами сердца, а также потенцировать благоприятное действие аспирина в предупреждении прогрессирования заболеваний периферических артерий (ЗПА). При назначении дипиридамола в форме медленно высвобождающегося препарата его можно использовать для вторичной профилактики ишемического инсульта.

2. Цилостазол. Цилостазол является хинолоновым производным, обладающим мощным ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы-3 тромбоцитов, а также вазодилататорным эффектом. Цилостазол можно использовать у пациентов с перемежающейся хромотой (именно с таким показанием препарат был одобрен FDA). Применение цилостазола в течение 6 мес приводило, по данным ангиографии, к уменьшению числа рестенозов после установки металлического стента без лекарственного покрытия (снижение относительного риска на 36%).

Совместное назначение аспирина и цилостазола может быть альтернативой применению аспирина в комбинации с тиенопиридинами у больных, не переносящих тиклопидин и клопидогрел.

б) Антагонисты гликопротеинов IIb/IIIa. Активация тромбоцитов зависит от связывания фибриногена или фактора Willebrand с комплексом ГП IIb/IIIa на их мембране). Этот механизм объясняет использование лекарственных препаратов, действие которых направлено непосредственно против комплекса ГП IIb/IIIa тромбоцитов (роль комплекса ГП IIb/IIIa в активации тромбоцитов подробно описана ранее, в разделе, посвященном тромбоцитам).

Поскольку антагонисты ГП IIb/IIIa не блокируют образование ТХА2 активированными тромбоцитами, одновременное назначение аспирина может усилить их антитромботическое действие.

Антагонисты ГП IIb/IIIa тромбоцитов принадлежат к одному из следующих классов: (1) моноклональные антитела к ГП IIb/IIIa; (2) белки-антагонисты (пептидомиметики), которые содержат RGD-последовательность аминокислот, позволяющую им конкурировать с фибриногеном при связывании с ГП IIb/IIIa; (3) непептидные антагонисты ГП IIb/IIIa. Основными представителями этих групп являются три препарата для в/в введения, назначаемые при ЧКВ и ОКС: абциксимаб (с7ЕЗ Fab, ReoPro) — моноклональное антитело; эптифибатид (интегрелин) — пептидный антагонист; тирофибан (агграстат) — непептидный антагонист.

Абциксимаб представляет собой гуманизированный Fab-фрагмент моноклонального антитела 7ЕЗ к ГП IIb/IIIa мыши. В отличие от низкомолекулярных препаратов абциксимаб взаимодействует с рецептором ГП IIb/IIIa на участках, отличных от лигандсвязывающего сайта RGD-последовательности, и не обладает конкурентными свойствами. Антитело обладает характерной фармакокинетикой, большая часть препарата выводится из плазмы в течение 26 мин, однако выведение из организма происходит значительно медленнее (период полувыведения может составлять до 7 дней).

Благодаря высокому аффинитету абциксимаба к ГП IIb/IIIa число молекул абциксимаба, связанных с тромбоцитами, значительно превышает количество свободного препарата в плазме. Связанный с тромбоцитами абциксимаб может выявляться даже через 14 дней после прекращения инфузии препарата. Поскольку средний период циркуляции тромбоцитов составляет около 7 дней, по-видимому, молекулы абциксимаба могут диссоциировать и затем связываться с ГП IIb/IIIa других тромбоцитов, что увеличивает биологический период полувыведения препарата.

Тромбоцитопении на фоне лечения ингибиторами рецепторов ГП IIb/IIIa
Диагностика и лечение тромбоцитопении на фоне терапии ингибиторами рецепторов ГП IIb/IIIa.
Развитие тромбоцитопении после назначения абцикси-маба. Уровень тромбоцитов до лечения, во время терапии и после восстановления у четырех больных с тяжелой тромбоцитопенией после болюсного введения и инфузии абциксимаба.
Уровень тромбоцитов в течение первых 48 час и первая трансфузия тромбоцитов (вставка).

Абциксимаб связывается и ингибирует не только ГП IIb/IIIa, он перекрестно реагирует также с αvβ3, и интегрином лейкоцитов Мас-1. Предполагается, что вследствие перекрестного реагирования с Gpαvβ3 абциксимаб может положительно влиять на процессы гиперплазии интимы и, следовательно, предупреждать рестенозы, поскольку гладкомышечные клетки экспрессируют αvβ3, причем уровень экспрессии увеличивается на фоне повреждения сосудов. Однако результаты клинических исследований не подтвердили, что абциксимаб взаимодействует с другими структурами помимо ГП IIb/IIIa.

Циклический гептапептид эптифибатид является производным барбурина — белка, состоящего из 73 аминокислот, который был выделен из яда карликовой гремучей змеи Sisturus miliaris barbouri. На фоне рекомендуемого режима дозирования — двойное болюсное введение (180 мкг/кг с интервалом в 10 мин), а затем инфузия (2 мкг/кг/мин) — максимальная концентрация препарата в плазме достигается вскоре после болюсного введения, а затем чуть меньший уровень поддерживается на фоне инфузии. Концентрация препарата в плазме быстро снижается после прекращения инфузии. Период полувыведения энтифибатида составляет 2,5 час, большая часть препарата выводится почками.

Больным с ККр < 50 мл/мин рекомендуются более низкие дозы инфузии эптифибатида (1 мкг/кг/мин). Восстановление функции тромбоцитов происходит через 4 час после прекращения инфузии.

Непептидный ингибитор тирофибан конкурентно связывается с ГП IIb/IIIa, что приводит к подавлению агрегации тромбоцитов, опосредованной фибриногеном или фактором Willebrand. По данным стехиометрии, для достижения полного антитромбоцитарного эффекта необходимо более 100 молекул тирофибана и эптифибатида на рецептор ГП IIb/IIIa, а для абциксимаба — 1,5 молекулы на каждый рецептор. Восстановление функции тромбоцитов происходит также в течение 4 час после прекращения инфузии.

Попытки перорального назначения антагонистов ГП IIb/IIIa (сибрафибана, орбофибана, ксемилофибана) себя не оправдали. Были проведены 6 исследований III фазы пероральных антагонистов ГП ПЬ/Ша, ни в одном из них не было получено положительных результатов. Метаанализ этих исследований обнаружил повышение риска кровотечений и увеличение смертности среди больных, получавших пероральные антагонисты ГП IIb/IIIa.

Такое несоответствие результатов при назначении пероральных и в/в препаратов может быть результатом неполноценной блокады рецепторов ГП IIb/IIIa in vivo. Кроме того, пероральные препараты могут вызвать парадоксальную активацию тромбоцитов. Блокаторы ГП IIb/IIIa, вероятно, обладают внутренней способностью активировать функцию тромбоцитов или стимулировать сигнальный путь, приводящий к парадоксальной агрегации. Эти свойства антагонистов ГП IIb/IIIa могут также способствовать развитию тромбоцитопении.

1. Фармакодинамика и рекомендуемые дозы ингибиторов ГП IIb/IIIa. По данным доклинических и клинических исследований, целевой уровень антитромбоцитарной активности препаратов определяется результатами световой трансмиссионной агрегометрии: угнетение агрегации тромбоцитов должно превышать 80%. Три ингибитора ГП IIb/IIIa имеют различную антитромбоцитарную активность. Как правило, абциксимаб, назначаемый болюсно с последующей инфузией, а также эптифибатид (двойное болюсное введение и инфузия) вызывают быстрое и глубокое подавление функции тромбоцитов.

В нескольких исследованиях было показано, что рекомендуемый FDA режим введения тирофибана — болюс с последующей инфузией — приводит к ингибированию функции тромбоцитов через 4-6 час. Это может объяснять меньший эффект данного препарата при ЧКВ. Степень ингибирования функции тромбоцитов определяет эффективность антагонистов ГП IIb/IIIa. Было показано, что угнетение функции тромбоцитов более чем на 95% в течение 10 мин после болюсного введения препаратов при ЧКВ ассоциируется с уменьшением числа СССоб на 55% по сравнению с пациентами, у которых антитромбоцитарный эффект был менее 95%.

Упрощенное ЧКВ на фоне тромболитической терапии в комбинации с ингибиторами ГП IIb/IIIa. Эффективная и быстрая реперфузия ин-фаркт-связанной КА — основная цель терапии пациентов с ИМ. В настоящее время еще не разработан оптимальный подход к лекарственной терапии в период между госпитализацией и проведением ЧКВ. Хотя назначение некоторых препаратов или их комбинаций может улучшить результаты упрощенного ЧКВ, не существует достаточной доказательной базы в пользу какого-либо режима терапии. Были проведены исследования для оценки эффективности и безопасности комбинированной терапии с применением 1/2 дозы тромболитических препаратов в сочетании с различными ингибиторами ГП IIb/IIIa до ЧКВ в отношении проходимости инфаркт-связанной КА по данным ангиографии.

Все эти исследования продемонстрировали лучшую проходимость сосуда по сравнению с результатами, полученными при назначении тромболитического препарата в полной дозе и как монотерапии.

Однако эти положительные результаты сопровождались увеличением риска массивных кровотечений. Влияние комбинированной терапии на жесткие конечные точки необходимо изучать. В одном из исследований с применением ретеплазы в сочетании с абциксимабом по сравнению с монотерапией абциксимабом не было различий в размере ИМ по результатам сцинтиграфии с технецием-99m.

Тромбоцитопении на фоне лечения ингибиторами рецепторов ГП IIb/IIIa
Диагностика и лечение тромбоцитопении на фоне терапии ингибиторами рецепторов ГП IIb/IIIa.
Алгоритм мониторирования уровня тромбоцитов, веделие больных с тромбоцитопенией и терапия пациентов, получающих абциксимаб или другие антагонисты рецепторов ГП IIb/IIIa.
АЧТВ — активированное частичное тромбопла-стиновое время; ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная кислота.

2. Осложнения. При назначении ингибиторов ГП IIb/IIIa в рекомендованных дозах возможны кровотечения из мест пункций сосудов при проведении чрескожного вмешательства. Индивидуальный подбор дозы, а также регулирование сопутствующей терапии гепарином в зависимости от массы тела пациента позволяет уменьшить риск кровотечений. На фоне применения антагонистов ГП ПЬ/Ша не наблюдалось увеличения частоты внутричерепных кровоизлияний.

Антагонисты ГП IIb/IIIa и тромбоцитопения. Согласно результатам метаанализа 8 клинических исследований, абциксимаб приводит к увеличению частоты незначительной тромбоцитопении (число тромбоцитов 50 000-90 000 или 100 000/мм3) по сравнению с плацебо (4,2% vs 2,0%, ОШ 2,13, р < 0,001). Эптифибатид или тирофибан в сочетании с гепарином не приводят к увеличению числа случаев тромбоцитопении по сравнению с группами, получавшими плацебо в комбинации с гепарином (ОШ 0,99). У больных, получавших абциксимаб в сочетании с гепарином, отмечено увеличение частоты развития выраженной тромбоцитопении (количество тромбоцитов 20 000-50 000/мм3) в 2 раза по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в сочетании с гепарином (1,0% vs 0,4%, ОШ 2,48, р = 0,01).

Терапия эптифибатидом или тирофибаном в сочетании с гепарином не увеличивала количество случаев выраженной тромбоцитопении по сравнению с группами, получавшими плацебо в комбинации с гепарином. В исследованиях ОКС выявлена несколько большая частота тромбоцитопений по сравнению с исследованиями ЧКВ. Возможно, это связано с тем, что более длительные инфузии гепарина способствуют развитию ГИТ.

Тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 20 000/мм3) развивается у 0,1-0,5% больных, получающих внутривенные препараты; частота ее несколько выше на фоне абциксимаба. Предложен алгоритм обследования таких пациентов. Необходимо исключить псевдотромбоцитопению вследствие слипания тромбоцитов и ГИТ. При истинной тромбоцитопении следует немедленно отменить ингибиторов ГП IIb/IIIa. В большинстве случаев количество тромбоцитов возвращается к норме в течение 48-72 час. Независимо от причин тромбоцитопения у пациентов, перенесших ЧКВ, ассоциируется с большей частотой ишемических событий, кровотечений и необходимости трансфузий. Механизмы тромбоцитопении неизвестны.

Резкое уменьшение количества тромбоцитов может произойти в течение 1-2 час после начала терапии, возможно также развитие тромбоцитопении через несколько дней. Повторное назначение абциксимаба (но не эптифибатида или тирофибана) ассоциируется с несколько более высоким риском рецидива тромбоцитопении.

- Читать "Ревматическая лихорадка: эпидемиология, распространенность"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 6.3.2019

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.