Контроль лечения варфарином (кумадином) и их побочные эффекты

Варфарин (кумадин) — наиболее часто используемый пероральный антикоагулянт. Пероральные антикоагулянты, являющиеся дервиватами кумаринов, проявляют свою антикоагулянтную активность в качестве антагонистов витамина К. Восстановленная форма витамина К (витамин КН2) в норме является кофактором в процессах гамма-карбоксилирования факторов II (протромбина), VII, IX и X. Эта реакция необходима для образования кальций-зависимых комплексов на поверхности клеточных мембран.

Кумарины блокируют фермент редуктазу, необходимый для обратного превращения эпоксида витамина К в витамин КН2 после реакции гамма-карбоксилирования, что ведет к уменьшению содержания активной формы витамина К.

Варфарин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ и циркулирует в плазме, будучи связанным с белками. Период полувыведения варфарина составляет 40 час. На метаболизм влияет передаваемая по наследству мутация субъединицы CYP2C9 гена цитохрома Р450, который регулирует процесс превращения S-вар-фарина в неактивные метаболиты. Лицам, гомозиготным по наименее активному аллелю, обычно нужны меньшие дозы варфарина, и у них наиболее вероятны осложнения на фонe терапии. На антикоагулянтный ответ влияет также полиморфизм гена витамин К-эпоксид редуктазы.

В настоящее время изучают целесообразность определения полиморфизмов генов CYP2C9 и витамин К-эпоксид редуктазы для улучшения индивидуального подбора дозы варфарина.

На эффективность варфарина влияют большое количество лекарственных препаратов вследствие фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. Такие препараты, как фенилбутазон, эритромицин, флуконазол, циметидин, амиодарон, клофибрат, изониазид и пропранолол, повышают концентрацию варфарина, а холестирамин, барбитураты, рифампицин, сукральфат — уменьшают ее. Изменение содержания витамина К в рационе питания влияет на эффективность варфарина: высокое потребление витамина К с пищей (в т.ч. с пищевыми добавками) снижает действие варфарина. Напротив, заболевания печени, мальабсорбция и гиперметаболизм усиливают антикоагулянтный эффект варфарина.

Витамин К и варфарин
Метаболизм витамина К и его подавление варфарином.
Варфарин ингибирует витамин К-эпоксид редуктазу и витамин К-хинон редуктазу, что предотвращает образование из витамин К-эпоксида витамина КН2.
Витамин КН2 является кофактором в реакции карбоксилирования неактивных проферментов (факторов II, VII, IX и X) в их активные формы.

а) Мониторирование лечения варфарином. При назначении пероральных антикоагулянтов следует вести лабораторное мониторирование с определением протромбинового времени. Для стандартизации теста используют показатель МНО, который позволяет корригировать различия, возникающие при использовании в лабораториях разных реагентов. Оптимальные дозы варфарина, позволяющие предупреждать венозные тромбоэмболии, системные эмболии при ФП и наличии биологических протезов клапанов, поддерживают МНО в пределах 2,0-3,0. Более активная антикоагуляция (МНО 2,5-3,5) нужна больным с механическими протезами клапанов.

В начале терапии пероральными антикоагулянтами не следует использовать нагрузочные дозы варфарина.

Несмотря на то что варфарин начинает действовать быстро, оптимальный антитромботический эффект достигается через несколько дней. Для клинического эффекта необходимо подавить активность всех четырех витамин К-зависимых факторов коагуляции. Активность варфарина проявится, когда уменьшится содержание циркулирующих факторов коагуляции, которые уже подверглись гамма-карбоксилированию и, следовательно, в момент начала терапии варфарином находились в активной форме. Витамин К-зависимые факторы коагуляции имеют различные периоды полувыведения, самый короткий — у фактора VII.

Большая нагрузочная доза варфарина (например, 10 мг/сут или больше) приведет к избирательному дефициту фактора VII без достижения адекватного антитромботического эффекта. Кроме того, резкое уменьшение концентрации белка С, который является витамин К-зависимым антикоагулянтом и обладает самым коротким периодом полувыведения из всех витамин К-зависимых белков, может привести к транзиторной парадоксальной гиперкоагуляции в течение первых 36 час от начала терапии варфарином. Таким образом, начальная доза варфарина должна примерно соответствовать постоянной поддерживающей дозе (для большинства взрослых пациентов — 4-6 мг/сут).

б) Осложнения лечения варфарином. Некроз кожи — очень редкое осложнение, которое наблюдается в течение первых нескольких дней после начала терапии варфарином. Некроз кожи чаще наблюдается у пациентов с наследственным дефицитом белка С или белка S. Как уже отмечалось, это, по-видимому, связано с резким снижением уровня белка С, особенно у больных с исходно низкой концентрацией этого белка. Возникает транзиторный дисбаланс с преобладанием протромботической активности, в основном при назначении высоких нагрузочных доз варфарина.

Как и при использовании гепарина, кровотечения — наиболее частые побочные эффекты терапии варфарином. Кумулятивный риск кровотечений прямо связан с длительностью и интенсивностью антикоагулянтной терапии. Массивные кровотечения на фоне применения варфарина возникают с частотой 5-7% в год. Если МНО превышает терапевтические г раницы, отмены или уменьшения дозы варфарина, как правило, достаточно. Отмена варфарина обычно приводит к нормализации МНО в течение 3 дней. Если необходимо более быстрое подавление эффектов варфарина из-за чрезмерного повышения МНО, можно назначить витамин К перорально или парентерально.

Установлено, что пероральное введение витамина К имеет преимущества перед п/к введением, которое у некоторых пациентов неэффективно. Однако в последующем может развиться транзиторная резистентность к действию варфарина, особенно при назначении больших доз витамина К. В экстренных ситуациях эффект варфарина можно быстро устранить инфузией свежезамороженной плазмы (начиная с 2-4 ЕД). Назначение рекомбинантного фактора VIIa приведет к снижению МНО, однако необходимо проведение клинических исследований, чтобы убедиться, приводит ли это к уменьшению кровотечений. В экстренных случаях также можно использовать концентраты, содержащие факторы II, VII, IX и X. В настоящее время в США нет препаратов, содержащих сбалансированную концентрацию этих факторов.

Тем не менее сообщается о клинической эффективности таких препаратов, хотя, как и в случае с рекомбинантным фактором VIIa, следует провести исследования для оценки эффективности и безопасности. Предложен алгоритм ведения пациентов с высоким МНО с кровотечениями и без них.

- Читать "Ингибиторы тромбина и другие ингибиторы коагуляции"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 28.2.2019

Остались вопросы или замечания?

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.