Общий механизм действия доступных в настоящее время тромболитических и фибринолитических препаратов, в т.ч. стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (рекомбинантного тканевого активатора плазминогена), заключается в конвертировании неактивного профермента плазминогена в активный фермент плазмин.

Плазмин обладает относительно низкой специфичностью действия и может вызывать деградацию не только фибрина, но также любого другого белка, имеющего аргинин-лизиновую связь, в т.ч. фибриногена. Такое разрушение фибрина и фибриногена под влиянием плазмина может вызвать системный фибринолиз и серьезные кровотечения, поэтому были предприняты попытки создать тромболитический препарат, который бы приводил к образованию плазмина непосредственно на поверхности молекулы фибрина, находящегося в составе сгустка (фибрин-специфичный препарат).

Плазмин, связанный с фибрином, защищен от действия α₂-антиплазмина и, следовательно, может разрушать фибрин, входящий в состав тромба.

Стрептокиназа и урокиназа способствуют развитию системного тромболизиса с выраженной системной активацией фибринолиза, уменьшением α₂-антиплазмина и деградацией циркулирующего фибриногена. Напротив, физиологические активаторы плазминогена (ТАП и одноценочечная форма активатора плазминогена урокиназного типа) активируют плазминоген непосредственно на поверхности фибрина, однако ожидаемого существенного уменьшения риска кровотечений на фоне применения второго поколения фибрин-специфичных препаратов, по данным крупных клинических исследований, не произошло.

Возможно, это вызвано тем, что плазмин не различает патологические тромбы, являющиеся целью терапии, и физиологические сгустки, разрушение которых ведет к кровотечению.

а) Стрептокиназа. Стрептокиназа была выделена из гемолитического стрептококка. Уникальность механизма активации плазминогена стрептокиназой по сравнению с другими активаторами плазминогена заключается в том, что сама стрептокиназа не имеет ферментативных свойств. Стрептокиназа образует соединение с плазминогеном, и именно этот комплекс обладает ферментативной активностью в отношении плазминогена.

Комплексы стрептокиназа-плазминоген превращаются в комплексы стрептокиназа-плазмин, активные центры которых аналогичны активным центрам плазмина. Комплексы стрептокиназа-плазмин активируют свободный и связанный с фибрином плазминоген, что приводит к системному тромболизису.

Поскольку стрептокиназа является бактериальным производным, она обладает антигенными свойствами. У большинства людей присутствуют антитела в результате предшествующих контактов со стрептококком. Введение стрептокиназы приводит к быстрому образованию высоких титров антител, которых достаточно для нейтрализации обычных доз стрептокиназы.

Титр антител может вернуться к исходному уровню примерно через 2 года после однократного введения препарата, но в случае применения стрептокиназы последующий тромболизис следует проводить с использованием других средств, поскольку эффективность повторного введения стрептокиназы неизвестна. Стрептокиназа вызывает транзиторную гипотензию у многих пациентов, а также аллергические реакции, в т.ч. сывороточную болезнь, лихорадку, кожную сыпь и бронхоспазм.

б) Урокиназа. Урокиназа, или двухцепочечная форма активатора плазминогена урокиназного типа, является трипсиноподобной сериновой протеазой, состоящей из двух полинептидных цепочек, соединенных дисульфидным мостиком. Урокиназу получают из клеток ночек плода человека. Она непосредственно активирует превращение плазминогена в плазмин, что приводит к деградации фибрина, фибриногена и других белков плазмы, уменьшению α₂-антиплазмина и системному фибринолизу. Урокиназа не обладает антигенными свойствами и не вызывает аллергических реакций.

в) Тканевой активатор плазминогена (ТАП). ТАП — это молекула, образующаяся в клетках сосудистого эндотелия. Для клинического применения ТАП производят с помощью рекомбинантных ДНК-технологий (препарат альтеплаза), и, будучи препаратом второго поколения, он обладает относительной фибрин-специфичностью.

Тканевой активатор плазминогена (ТАП) представляет собой одноцепочечную сериновую протеазу, которая непосредственно активирует плазминоген. Фибрин усиливает процесс активации плазминогена тканевым активатором. Феномен фибрин-специфичности ТАП был описан в этой главе ранее.

Тканевой активатор плазминогена (ТАП) превращается под действием плазмина в двухцепочечную форму с дисульфидным соединением. Альтеплаза состоит главным образом из одноцепочечной формы ТАП. Как одноцепочечная, так н двухцепочечная формы ТАП выводятся из плазмы в два этапа: начальный период полувыведення составляет 3-6 мин, а конечный — 40-50 мин. Доза фибрин-селективной альтеплазы при проведении коронарного тромболизиса зависит от массы тела больного, рекомендуется ускоренное введение препарата.

При ускоренном введении стабильный уровень концентрации альтеплазы в плазме достигается в течение первых 30 мин, что на 45% быстрее, чем при обычной инфузии, хотя способ введения не влияет на период полувыведення.

г) Формы активаторов плазминогена. Разработка некоторых тромболитических препаратов направлена на изменение функции и фармакокинетических свойств уже существующих лекарственных средств. Новые препараты будут иметь более длительный период полувыведения, более высокую ферментативную активность, обладать способностью создавать высокую концентрацию локально в области тромба, обладать резистентностью к ингибиторам протеаз в плазме.

Так, разработаны и оценены в клинических исследованиях формы активатора плазминогена урокиназного типа. Саруплаза представляет собой негликозилированную одноцепочечную форму рекомбинантного активатора плазминогена урокиназного типа. Результаты клинических исследований показали, что эффективность этого препарата аналогична эффективности других тромболитиков, однако в некоторых исследованиях было обнаружено увеличение числа кровотечений.

М23 является одноцепочечной молекулой, состоящей из домена крингл, протеазного домена саруплазы и карбоксильного концевого фрагмента прямого ингибитора тромбина гирудина, что обеспечивает как фибринолитическую, так и антитромботическую активность.

Разработаны несколько мутантных форм ТАП, которые можно классифицировать в зависимости от того, в какой позиции проведена замена аминокислоты (монтеплаза, тенектеплаза) или делеция (ретеплаза, лапотеплаза, памитеплаза). В монтеплазе осуществлена замена цистеина на серин в позиции 84, что привело к увеличению периода полувыведення препарата но сравнению с нативным ТАП.

В тенектеплазе проведена замена аминокислот в трех позициях: треонин в позиции 103 заменен на аспарагин; аспарагин в позиции 117 заменен на глутамин; четыре аминокислоты — лизингистидин-агринин-аргинин — заменены на последовательность аланин-аланин-аланин-аланин в позициях 296-299. Тенектеплаза характеризуется увеличенным периодом полувыведення, повышенной фибрин-специфичностью и дополнительной резистентностью к действию ИАП-1.

Ретеплаза представляет собой негликозилирован-ную делеционную одноцепочечную форму ТАП, которая содержит только домен крингл-2 и домен сериновой протеазы. Эта форма характеризуется увеличенным периодом полувыведення. Ретеплазу можно назначать болюсно. Еще одним препаратом третьего поколения является ланотеплаза, в которой сохранены домены крингл-1, крингл-2 и протеазный домен, я также проведена замена глутамина на аспарагин в позиции 117.

Ланотеплаза имеет еще больший период полувыведения (37 мин), ее можно вводить однократно болюсно в зависимости от массы тела пациента. Памитеплаза — это модифицированная форма ТАП, в которой домен крингл-1 удален и осуществлена точечная замена глутамина на аргинин в позиции 274. Такая модификация делает препарат устойчивым к влиянию плазмина.

Тканевой активатор плазминогена (ТАП), выделенный из слюнных желез летучей мыши Desmodus rotundus, обладает мощным фибрин-специфичным тромболитическим действием. Существует несколько молекулярных форм этого препарата, в настоящее время они находятся на стадии доклинических испытаний.

- Читать "Антитромбоцитарные препараты: аспирин и другие НПВС"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 28.2.2019