Контроль лечения гепаринами и их побочные эффекты

Поскольку при парентеральном введении гепарин начинает действовать почти мгновенно, он является препаратом выбора в тех случаях, когда необходима немедленная антикоагуляция. НФГ представляет собой смесь гликозаминогликанов с молекулярной массой от 3000 до 30 000 Да. Однако только 30% молекул из этой смеси обладают антикоагулянтной активностью. Антикоагулянтный эффект гепарина реализуется за счет взаимодействия с антитромбином.

Определенная последовательность пентасахаридов в молекуле гепарина обеспечивает ее высокий аффинитет к лизиновым центрам антитромбина. В отсутствие гепарина антитромбин связывается с тромбином и другими факторами коагуляции (см. ранее) и медленно нейтрализует их, а антитромбин, связанный с гепарином, подвергается ряду изменений, которые значительно увеличивают его способность нейтрализовать факторы коагуляции. При этом аргининовые центры антитромбина связываются с активными центрами тромбина и других сериновых протеаз, ингибируя их активность.

После этого гепарин высвобождается из этих комплексов и вновь может вступать в соединения с другими молекулами антитромбина. Таким образом, гепарин действует как настоящий катализатор в реакциях ускорения процесса нейтрализации тромбина и других активированных факторов коагуляции антитромбином. Тромбин, связванный с фибрином, защищен от инактивации комплексом гепарин-антитромбин.

Гепарин очень плохо всасывается из ЖКТ, поэтому препарат назначают парентерально. Сложный процесс фармакокинетики НФГ предполагает его связывание с многочисленными белками плазмы (включая некоторые белки острой фазы), а также с клетками крови и сосудов. В случае применения адекватных доз эффективность и безопасность гепарина сопоставимы при использовании как длительной внутривенной инфузии, так и подкожных инъекций. Чередующиеся внутривенные инъекции ассоциируются с большим риском кровотечений, чем длительные внутривенные инфузии.

Механизм действия гепарина

а) Контроль лечения нефракционированным гепарином (НФГ). Поскольку фармакокинетика НФГ зачастую непредсказуема, а также вследствие его очень узкого «терапевтического окна» для правильного дозирования НФГ нужен тщательный лабораторный мониторинг. Как правило, такое наблюдение осуществляется путем определения АЧТВ — теста, чувствительного к ингибирующему действию гепарина на тромбин, фактор Ха и фактор IХа. При ОКС рекомендуется назначать дозы в зависимости от массы тела пациента, поскольку такой подход обеспечивает быструю антикоагуляцию без увеличения риска кровотечений.

Лечение ИМ↑ST начинается с болюсного введения гепарина в дозе 60 ЕД/кг (максимально 4000 ЕД), а затем рекомендуется начать инфузию в дозе 12 ЕД/кг/час (максимально 1000 ЕД/час). Дозу нужно корригировать в зависимости от значений АЧТВ, которое следует поддерживать на уровне, в 1,5-2 раза превышающем контрольное значение (50-70 сек). При НС и ИМ↓ST начальная доза гепарина составляет 60-70 ЕД/кг (максимально 5000 ЕД), а затем проводят инфузию в дозе 12-15 ЕД/кг/час.

В случаях тромбоза глубоких вен и ТЭЛА лечение начинают с болюсного введения гепарина в дозе 80 ЕД/кг, за которым следует инфузия 18 ЕД/кг/ час с целевым уровнем АЧТВ, стандартизованным в лаборатории но уровню гепарина, соответствующему значению анти-Ха 0,3-0,7 ЕД/мл.

АЧТВ является чувствительным тестом при концентрации гепарина от 0,1 до 1,0 ЕД/мл, но при превышении этой концентрации АЧТВ не может быть измерено, поэтому этот показатель нельзя использовать для мониторирования терапии гепарином при ЧКВ (ангиопластике и стентировании), а также при КШ, когда нужно введение более высоких доз гепарина. В этих случаях следует использовать активированное время свертывания (АВС), поскольку данный тест позволяет контролировать концентрацию гепарина в пределах от 1 до 5 ЕД/мл. Для определения АВС часто используют приборы Hemochron (ITC, Edison, NJ) и HemoTec (Medtronic Inc, Parker, Со).

При этом результаты, полученные с помощью прибора Hemochron, обычно выше, чем данные HemoTec, приблизительно на 30%, хотя возможны более значительные колебания. В ряде исследований ретроспективно анализировали АВС и клинические исходы ЧКВ. Результаты анализа данных 5216 пациентов, получавших гепарин во время ЧКВ, свидетельствовали об уменьшении ишемических осложнений на 34% на 7-е сутки при АВС = 350-375 сек но сравнению с показателями при АВС = 171-295 сек при использовании прибора Hemochron.

Хотя число ишемических событий было меньше при более высоких значениях АВС, отмечалось прогрессирующее увеличение частоты кровотечений: с 8,6% при АВС < 350 сек до 12,4% при АВС = 350-375 сек. Значительное увеличение количества кровотечений наблюдалось при АВС > 400 сек. При проведении ЧКВ гепарин назначают в дозах 70-100 МЕ/кг, при этом следует достигать целевого значения АВС = 250-350 сек is случае, если не назначают сопутствующую терапию ингибиторами ГП IIb/IIIa. Когда гепарин (болюсное введение 40-70 МЕ/кг) назначают совместно с ингибиторами ГП IIb/IIIa, целевой уровень АВС должен составлять 200-250 сек.

Снимать давящую повязку с бедра следует при АВС = 150-180 сек. Гепарин в/в после ЧКВ, как правило, не вводят, поскольку несколько рандомизированных исследований показали, что длительные инфузии гепарина не способствуют уменьшению числа ишемических событий, но ассоциируются с большим числом кровотечений из места введения катетера.

У лиц с высоким риском венозных тромбоэмболий используют низкие дозы НФГ и/к для профилактики (не для лечения). В этих случаях дозы до 5000 ЕД каждые 8 или 12 час не удлиняют АЧТВ и, следовательно, его не нужно мониторировать.

Механизм действия гепарина
Механизмы действия нефракционированного гепарина (НФГ) и низкомолекулярного гепарина (НМГ) на тромбин и фактор Ха.
Как НФГ, так и НМГ связываются с антитромбином (АТр) с помощью высокоспецифичной последовательности пентасахаридов (5), которую содержат оба препарата.
Для ингибирования тромбина (левая часть рисунка) нужно образование тройного комплекса, состоящего из гепарина, антитромбина и тромбина.
НФГ имеет для этого достаточную длину (18 сахаридных остатков и более, в т.ч. пентасахаридная последовательность), но длины НМГ недостаточно.
Для ингибирования фактора Ха (правая часть рисунка) необходимо связывание гепарина только с антитромбином.
Эта реакция одинаково эффективна с участием как НФГ, так и НМГ, имеющих пентасахаридную последовательность.
Таким образом, НМГ (но не НФГ) селективно инактивирует фактор Ха по отношению к тромбину.

б) Низкомолекулярный гепарин (НМГ). НМГ производят из НФГ путем химической или биологической деполимеризации, что дает фрагменты, составляющие 30% размера молекулы НФГ. Для ингибирования тромбина необходимо, чтобы гепарин связывался как с антитромбином, так и с тромбином, формируя тройной комплекс. Для этого гепарин должен содержать по крайней мере 18 сахаридных остатков и последовательность пентасахаридов, имеющих аффинитет к антитромбину. Для ингибирования фактора Ха необходимо, чтобы гепарин связывался с антитромбином, для этого достаточно последовательности пентасахаридов.

Большинство цепочек НМГ имеют менее 18 сахаридных остатков и, следовательно, не обладают достаточной длиной, чтобы связывать и тромбин, и антитромбин, однако они могут катализировать процесс ингибирования фактора Ха антитромбином, поскольку содержат необходимую последовательность пентасахаридов. Таким образом, влияние НМГ на свертывающую систему ограничивается избирательным действием на фактор Ха, тогда как НФГ обладает равной возможностью ингибировать и фактор Ха, и тромбин.

Теоретически НМГ имеет преимущества перед НФГ. Во-первых, может ингибировать фактор Ха, связанный с тромбоцитами. Во-вторых, менее прочно связывается с белками плазмы, в т.ч. с белками острой фазы, и клетками крови и сосудов. Кроме того, НМГ более устойчив к нейтрализующему действию тромбоцитарного фактора 4. Все это способствует увеличению периода полувыведения, предсказуемой биодоступности и более благоприятной фармакокинетике по сравнению с НФГ. В-третьих, НМГ обладает менее выраженным эффектом в отношении функции тромбоцитов и целостности сосудистой стенки. Более длительный период полувыведения и более предсказуемый антикоагулянтный эффект НМГ позволяет назначать его в фиксированных дозах однократно или двукра тно в течение суток в виде подкожных инъекций, при этом лабораторное мониторирован ие не нужно.

Удобство в применении также позволяет назначать НМГ амбулаторным больным с неосложненными венозными тромбоэмболиями, которым раньше были необходимы длительные госпитализации для в/в инфузий гепарина. Для применения в Северной Америке и в Европе одобрены несколько препаратов НМГ, которые производят различными методами деполимеризации. Препараты имеют разные молекулярный состав, фармакологические свойства и профиль антикоагулянтной активности, потэтому следует соблюдать осторожность при решении вопроса о взаимозаменяемости НМГ.

Эноксапарин имеет определенные преимущества по сравнению с НФГ при назначении пациентам с ОКС низкого и умеренного риска, получающим консервативное лечение, но по данным исследования SYNERGY (Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors) терапия эноксапарином не имела преимуществ у пациентов с высоким риском ишемических осложнений при НС и ИМ↓ST, перенесших инвазивное вмешательство в ранние сроки. Более того, на фоне применения эноксапарина отмечено увеличение числа кровотечений по шкале TIMI со статистически достоверным увеличением количества массивных кровотечений (9,1% vs 7,6%, р = 0,008).

в) Осложнения лечения нефракционированным гепарином (НФГ) и низкомолекулярным гепарином (НМГ). Основным осложнением терапии гепарином является кровотечение. Первые исследования свидетельствовали о том, что частота кровотечений на фоне применения НМГ существенно меньше, чем при использовании НФГ. Однако результаты более поздних исследований не выявили значительных различий в уровне риска кровотечений при использовании этих препаратов. Факторами, увеличивающими риск кровотечений, являются пожилой возраст, тяжелые сопутствующие заболевания, злоупотребление алкоголем, терапия аспирином и почечная недостаточность. НМГ выводятся из организма почками, поэтому препарат следует с осторожностью назначать больным с почечной недостаточностью.

В многоцентровом исследовании TIMI-11A, оценивавшем безопасность разных доз эноксапарина у пациентов с OKClST, было показано, что у пациентов с клиренсом креатинина (ККр) < 40 мл/мин отмечались максимальная анти-Ха активность и большая вероятность массивных кровотечений по сравнению с больными с нормальной функцией почек.

Поскольку НФГ имеет относительно короткий период полувыведения, для предотвращения кровотечения обычно достаточно отмены препарата. В экстренных ситуациях при тяжелых кровотечениях можно использовать протаминсульфат. Протамин практически мгновенно нейтрализует гепарин, имеющий отрицательный заряд. Протамин также нейтрализует влияние НМГ на антитромбин, однако неэффективен в отношении действия НМГ на фактор Ха.

С терапией гепарином ассоциируются два различных типа тромбоцитопении. У 15% больных, получающих терапевтические дозы гепарина, наиболее часто возникает доброкачественная форма тромбоцитопении, т.е. которую лечить не нужно. Такая дозозависимая форма тромбоцитопении (не обусловленная иммунными механизмами) редко приводит к значительному уменьшению количества тромбоцитов и клинически значимым осложнениям, поэтому отмена гепарина не нужна. Напротив, иммунная форма гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) может оказывать парадоксальное действие, вызывая серьезные артериальные и венозные тромбозы (ГИТ с тромбозами). Механизм связан с взаимодействием антител (обычно IgG) с комплексом гепарин-тромбоцитарный фактор 4, образующимся на поверхности тромбоцитов.

Формирование такого комплекса приводит к активации тромбоцитов и моноцитов через их рецепторы FcRylla или рецепторы на поверхности клеток эндотелия, с которыми также связывается тромбоцитарный фактор 4.

При ГИТ у больных наблюдается абсолютная или относительная тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов более чем на 50%). Тромбоцитопения развивается не раньше, чем через 4 дня после начала терапии, и редко возникает позже 14-го дня. Исключение составляют пациенты, получавшие гепарин в недавнем прошлом (обычно в течение 3 последних месяцев), у которых в крови сохраняются циркулирующие антитела к комплексу гепарин-тромбоцитарный фактор 4. У таких больных повторное назначение гепарина может привести к внезапному уменьшению числа тромбоцитов с развитием системных реакций. В остальных случаях предшествующая терапия гепарином не изменяет время возникновения ГИТ. Снижение количества тромбоцитов обычно умеренно, в типичных случаях количество тромбоцитов составляет 50 000-60 000/мм3.

Тем не менее ГИТ может привести к тяжелой тромбоцитопении даже в отсутствие тромбозов, и наоборот, ГИТ может возникнуть на фоне нормального количества тромбоцитов. Иммунная ГИТ не является дозозависимой и может возникать на фоне терапии малыми дозами гепарина и даже после промывания катетеров гепарином. Описаны случаи отсроченного развития ГИТ или признаки ГИТ без тромбоза через несколько недель после введения гепарина. Патогенез этого феномена неясен, вероятно, это результат продолжающейся антигенной стимуляции комплексами, связанными с сосудистой стенкой.

Гепарин-индуцированные тромбоцитопении (ГИТ)
(А) Патофизиология ГИТ. Во время активации тромбоцитов из α-гранул высвобождается тромбоцитарный фактор 4 (ТФ4), который связывается с поверхностью активированных тромбоцитов.
ТФ4, простой белок, может соединяться с циркулирующими в крови отрицательно заряженными молекулами гепарина с образованием антигенного комплекса.
(Б) Патофизиология ГИТ с тромбозами. Антигенный комплекс ТФ4—гепарин может активировать каскад коагуляции за счет нескольких механизмов, в т.ч,:
(1) активации тромбоцитов через FcRγlla, что приводит к образованию микрочастиц и появлению фосфолипидов, необходимых для процессов коагуляции;
(2) активации клеток эндотелия и моноцитов, приводящей к экспрессии тканевого фактора, запускающего процесс свертывания и образование тромбина, что способствует ускорению коагуляции и дальнейшей активации тромбоцитов.

Не существует конкретного лабораторного теста, позволяющего диагностировать ГИТ, и этот диагноз остается клиническим, подтверждаемым лабораторными данными. Лабораторная диагностика ГИТ включает функциональные тесты, в т.ч. выявление гепарин-индуцированной активации тромбоцитов in vitro с помощью агрегометрии, высвобождения серотонина и маркеров активации тромбоцитов. Кроме того, можно использовать иммунологический тест для выявления комплексов антитело-гепарин-тромбоцитарный фактор 4. Этот тест обладает высокой чувствительностю, но низкой специфичностью в отношении ГИТ. До 70% больных после использования ЛИК будут иметь антитела к комплексу гепарин-тромбоцитарный фактор 4, но лишь у 2% из них действительно возникнет ГИТ.

Маркеры активации тромбоцитов, особенно серотониновый тест, более специфичны, но менее чувствительны. В целом отрицательные иммунологические тесты исключают диагноз «гепарин-индуцированная тромбоцитопения», хотя есть сообщения о ложноотрицательных результатах на фоне продолжающейся терапии гепарином, по-видимому за счет избытка антигена. Таким образом, если первый тест дает отрицательный результат, а вероятность ГИТ у пациента велика, следует изменить терапию, а через несколько дней повторить обследование.

В случае подозрения на ГИТ следует немедленно исключить любой путь введения гепарина. НМГ также может привести к развитию ГИТ, но ее частота составляет 10% от наблюдений ГИТ, вызванных применением НФГ. ГИТ ассоциируется с выраженной гиперкоагуляцией, и у 30-50% больных в течение 30 дней после постановки диагноза развиваются тромбозы. В связи с этим больные с ГИТ должны быть обследованы для выявления тромбозов, и даже в их отсутствие следует назначать антикоагулянтную терапию. В настоящее время изучена эффективность двух прямых ингибиторов тромбина — рекомбинантного гирудина (лепирудина) и аргатробана, синтетического низкомолекулярного ингибитора тромбина. Результаты ретроспективного анализа данных 181 больного продемонстрировали, что ранее рекомендованные дозы лепирудина у пациентов с ГИТ слишком высоки, а назначение меньших доз может быть менее опасным в отношении кровотечений при сохраняющейся антитромботической эффективности.

НМГ нельзя назначать вместо НФГ, поскольку НМГ перекрестно реагируют с сывороткой больных ГИТ.

Определенную роль в лечении ГИТ может играть пентасахарид фондапаринукс. Благодаря своему размеру он может связываться с тромбоцитарным фактором 4, уменьшая антигенную стимуляцию. У больных, получающих терапию фондапаринуксом, были обнаружены антитела к комплексу гепарин-тромбоцитарный фактор 4, но они не реагировали с комплексом фондапаринукс-тромбоцитарный фактор 4, и ни у одного из 2726 больных, получавших профилактическое лечение на фоне ортопедических операций, не возникла ГИТ.

Другими побочными эффектами гепарина являются дозозависимый остеопороз, некрозы кожи, алопеция, реакции гиперчувствительности и гипоальдостеронизм. Гепарин — препарат выбора во время беременности: он, в отличие от варфарина, не проникает через плаценту и не обладает тератогенным действием. Однако терапия варфарином может понадобиться женщинам с механическими протезами клапанов и высоким риском тромбоэмболий, по крайней мере, в период с низким риском развития тератогенного эффекта, поскольку гепарин при этих состояниях обладает лучшим эффектом.

г) Другие производные гликозаминогликанов. Гепарансульфат, дерматансульфат и протеогликаны являются эндогенными гепариноподобными молекулами, обладающими антитромботической активностью. Некоторые из этих эндогенных протеогликанов были синтезированы для клинического примеиеиия. Данапароид, представляющий собой смесь низкомолекулярных гликозаминогликанов с антикоагулянтным действием, главным образом гепарансульфата (84%) и дерматансульфата (12%), был изъят с рынка США. Гепарины, которые можно будет назначать перорально, в настоящее время разрабатывают, а некоторые уже проходят клинические испытания, однако эффективность таких гепаринов пока не доказана.

Фондапаринукс, химически синтезированный дериват естественного антитромбинсвязывающего пентасахарида, избирательно катализирует процесс инактивации фактора Ха антитромбином, не оказывая влияния на тромбин. Применение фондапаринукса однократно в течение суток (2,5 мг п/к), начатое в раннем послеоперационном периоде, не менее эффективно, чем терапия НМГ, для профилактики венозных тромбоэмболий после оперативного вмешательства на тазобедренном или коленном суставе, а также у больных с высоким риском тромбозов при вмешательствах па брюшной полости и не увеличивает риск кровотечений.

В терапевтических дозах (5 мг и менее при массе тела 50 кг, 7,5 мг при массе тела 50-100 кг, 10 мг при массе тела более 100 кг) фондапаринукс так же эффективен, как НФГ, для лечения ТЭЛА и тромбоза глубоких вен. Результаты клинических исследований с участием более 40 тыс. пациентов подтверждают возможность использования фондапаринукса у пациентов с ОКС.

Согласно данным исследования OASIS-5 (Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndrome), фондапаринукс в дозе 2,5 мг/сут так же эффективен, как и эноксапарин в дозе 1 мг/кг 2 раза в день, в отношении предупреждения риска развития ишемических событий у больных с НС и ИМ↓ST. При этом на фоне терапии фондапаринуксом отмечается уменьшение числа массивных кровотечений и улучшение показателей смертности в отдаленном периоде по сравнению с эноксапарином. У пациентов с ИМ↓ST в исследовании OASIS-6 фондапаринукс по сравнению с НФГ значительно уменьшал показатели смертности и число повторных инфарктов без увеличения числа кровотечений или инсультов.

Фондапаринукс назначают п/к, период полувыведения составляет 17-21 час, что делает возможным однократное его применение в течение суток. Для устранения антикоагулянтного действия фондапаринукса антидота не существует. Даже несмотря на низкий риск кровотечений, длительный период полувыведения фондапаринукса может повлиять на тактику ведения пациентов, получающих данный препарат. Сложность также представляет мониторирование его антикоагулянтного действия, что, возможно, способствовало увеличению риска тромботических осложнений у больных, перенесших первичное ЧКВ, в исследовании OASIS-6. В настоящее время клинические испытания проходят другие синтетические пентасахариды, обладающие антикоагулянтным действием, в т.ч. идрапаринукс, который имеет более длительный период полувыведения, чем фондапаринукс.

- Читать "Контроль лечения варфарином (кумадином) и его побочные эффекты"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 28.2.2019

Остались вопросы или замечания?

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.