Советуем для ознакомления:

Кардиология:

Популярные разделы сайта:

Антитромбоцитарные препараты: аспирин и другие НПВС

Последовательность событий, приводящих к активации тромбоцитов, детально описана ранее. Ингибирование функции тромбоцитов может быть направлено на любой из этих этапов. Ожидается, что наибольший эффект будет при воздействии либо на начальный этап (адгезию), либо на конечный (агрегацию).

Антитромбоцитарные средства, направленные на промежуточные этапы, менее эффективны, поскольку после адгезии тромбоцитов начинаются связывание специфичных агонистов с соответствующими рецепторами и активация нескольких одновременных внутриклеточных процессов (в т.ч. высвобождения АДФ, синтеза ТХА2), которые направлены на потенцирование финального этапа — агрегации тромбоцитов.

Следовательно, фармакологическое воздействие лишь на один из этих процессов (например, с помощью аспирина или клопидогрела) может привести к тому, что активация тромбоцитов пойдет по альтернативному пути. Влияние на процесс адгезии тромбоцитов еще только начинает внедряться в клиническую практику. Напротив, накоплен большой клинический опыт по использованию препаратов, блокирующих конечный этап агрегации тромбоцитов, опосредованный взаимодействием фибриногена (или фактора Willebrand) с рецепторами ГП IIb/IIIa тромбоцитов.

Активация тромбоцитов и антитромбоцитарная терапия
Активация тромбоцитов и мишени антитромбоцитарной терапии.
(А) Адгезия тромбоцитов к поврежденной поверхности сосуда опосредуется фактором Willebrand (WF), связывающимся с рецептором на мембране ГП IIb тромбоцита.
(Б) После адгезии тромбоциты также прикрепляются к поврежденной стенке сосуда за счет связывания коллагена (Кол), расположенного субэндотелиально, с коллагеновыми рецепторами тромбоцитов.
Другие вещества, стимулирующие функцию тромбоцитов, в т.ч. тромбин (Т) и адреналин (А), также связываются со своими рецепторами.
(В) В ответ на это тромбоциты активируются и высвобождают тромбоксан А2 (ТХ А2) и адено-зиндифосфат (АДФ), которые также связываются с соответствующими рецепторами тромбоцитов и усиливают процессы активации.
(Г) Агрегация тромбоцитов опросредуется фибриногеном (Ф), связывающимся со своими рецепторами, расположенными на соседних тромбоцитах, что приводит к образованию фибриногеновых мостиков.
Рецепторы к фибриногену образуются соединением ГП IIb/IIIa на мембране активированных тромбоцитов.
ПГ-G2 и ПГ-Н2 — лабильные простагландиновые эндопероксиды; АрК — арахидоновая кислота; ГП — гликопротеин.

а) Аспирин. Аспирин (ацетилсалициловая кислота), антитромботические свойства которого известны уже более 50 лет, выдержал проверку временем как эффективный, недорогой и относительно безопасный препарат, предупреждающий различные тромботические и сосудистые нарушения главным образом в артериальном русле, когда тромбоциты являются основными участниками процесса тромбообразвания. Однако существует ряд клинических ситуаций, когда аспирин не оказывает полного (и даже частичного) антитромботического эффект.

Аспирин быстро всасывается в желудке и верхней части тонкой кишки, а затем гидролизируется с высвобождением ацетиловых групп. Эти соединения ацетилируют сериновый остаток, находящийся в позиции 529 ЦОГ, — ПГ-G/H-синтазу, что приводит к необратимому ингибированию фермента. Аспирин и другие НПВС ингибируют ЦОГ, которая существует в виде двух изоформ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Аспирин и некоторые более старые препараты являются неселективными ингибиторами ЦОГ-1 и ЦОГ-2; более новые селективные ингибиторы ЦОГ-2 получили название «коксибы».

Неактивная ацетилированная ЦОГ не может катализировать процесс оксигенации арахидоновой кислоты с образованием ПГ-G2, что препятствует образованию ТХА2, мощного медиатора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора. Поскольку безъядерные тромбоциты не способны синтезировать новую, неацетилированную ЦОГ, аспирин блокирует функцию тромбоцитов на все время их присутствия в циркуляции (обычно 7-10 дней). Это обусловливает длительность терапевтического эффекта аспирина, несмотря на то что его период полувыведения в плазме составляет всего 20 мин.

Аспирин быстро ингибирует образование ТХА2 и агрегацию тромбоцитов ex vivo, максимальный эффект достигается через 15-30 мин после перорального приема препарата в дозе 81 мг. Однократный пероральный прием 100 мг аспирина практически полностью подавляет синтез ТХА2 у здоровых лиц и пациентов с ССЗ. Ежедневный прием 30-50 мг аспирина приводит к кумулятивному эффекту и способствует практически полному подавлению образования ТХА2 в течение 7-10 дней. Такое влияние аспирина на образование ТХА2 в тромбоцитах коррелирует с ингибированием агрегации тромбоцитов ex vivo и увеличением длительности кровотечения.

Хотя функция тромбоцитов остается нарушенной в течение 4-7 дней после однократного приема аспирина (что соответствует продолжительности жизни тромбоцитов), длительность кровотечения обычно возвращается к норме через 24-48 час после приема аспирина. Такое несоответствие объясняется поступлением в кровь из костного мозга тромбоцитов с нормальной функцией после элиминации аспирина, что восстанавливает нормальный гомеостаз (длительность кровотечения) даже раньше, чем происходит полная нормализация функции тромбоцитов ex vivo.

Аспирин также ингибирует ЦОГ в клетках сосудистого эндотелия, что ведет к подавлению продукции ПГ-I2, обладающего антитромбоцитарными и ва-зодилататорными свойствами. Это может нивелировать эффекты аспирина. Попытки синтезировать аспирин, избирательно действующий на тромбоциты, оказались нецелесообразными с клинической точки зрения. Тем не менее существует достаточно доказательств преимущественно антитромботического действия аспирина in vivo, возможно связанного не только с подавлением TXA2.

Ингибирование циклооксигеназы аспирином
Ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ) аспирином. Аспирин ацетилирует серин, расположенный в позиции 529 молекулы ЦОГ, что делает фермент неактивным.
Ацетилированная ЦОГ не может катализировать оксигенацию арахидоновой кислоты с образованием простагландина G2.
Таким образом, аспирин блокирует образование тромбоксана А2 в тромбоцитах и простациклина в сосудистых клетка.

б) Другие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Другие НПВС также ингибируют ЦОГ. Однако в отличие от аспирина эти препараты ингибируют фермент обратимо, следовательно, длительность их воздействия на ТХА2 и функцию тромбоцитов зависит от скорости выведения препарата нз циркуляции. Существуют значительные отличия в длительности воздействия различных НПВС на агрегацию тромбоцитов ex vivo и длительность кровотечения. НПВС обратимо ингибируют ЦОГ за счет предотвращения связывания арахидоновой кислоты с активным центром фермента.

ЦОГ-1, одна из изоформ ЦОГ, присутствует в тромбоцитах и участвует в синтезе ТХА2. Аспирин и традиционные НПВС являются неселективными ингибиторами ЦОГ-1 и ЦОГ-2 .

Более новые ингибиторы ЦОГ-2 были синтезированы с целью достижения максимального противовоспалительного эффекта, опосредованного ЦОГ-2, и уменьшения числа побочных действий (в т.ч. кровотечений и воздействия на слизистую оболочку желудка), которые ассоциируются с изоформой ЦОГ-1. Таким образом, антитромбоцитарная активность новых ингибиторов ЦОГ-2 во много раз меньше, чем у аспирина и других НПВС, поэтому новые ингибиторы ЦОГ-2 нельзя использовать в качестве антитромботических препаратов. Ингибиторы ЦОГ-2, возможно, увеличивают ССР.

Метаанализ рандомизированных исследований, в которых сравнивали селективные ингибиторы ЦОГ-2 с плацебо или традиционными НПВС в течение 4 нед и более, выявил, что назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2 ассоциировалось с увеличением числа серьезных сосудистых событий на 42% (относительный риск 1,42; 95% ДИ 1,13-1,78, р = 0,003), при этом не было различий между разными ингибиторами ЦОГ-2. Хотя точные механизмы таких нежелательных явлений неизвестны, следует учитывать эти результаты при назначении больным ССЗ препаратов данной группы, поскольку они ингибируют продукцию ПГ-I2.

Взаимодействие НПВС с ЦОГ может предупреждать ацетилирование этого фермента аспирином. Следовательно, одновременное назначение неселективных НПВС, например ибупрофена, но не селективных ингибиторов ЦОГ-2 может устранять эффект аспирина за счет конкурентного взаимодействия и таким образом уменьшать антитромбоцитарное действие аспирина. Механизм взаимодействия НПВС и аспирина заключается в конкуренции за один и тот же центр ЦОГ, с которым аспирин связывается в тромбоцитах до необратимого ацетилирования Ser529.

Последствия ингибирования циклооксигеназы
Последствия ингибирования ЦОГ для образования простагландина I2(ПГ-I2) и тромбоксана А2 (ТХА2) в нормальных артериях и на фоне атеросклероза.
Показано, что эндотелиальные клетки являются источником ПГ-12, а тромбоциты — источником ТХА2 в отсутствие лечения (А) а также в присутствии малых доз аспирина (Б) или коксиба (В) в нормальной артерии (слева) и на фоне атеросклероза (справа).
ЦОГ-1 — единственный изофермент, экспрессируемый в тромбоцитах; клетки эндотелия экспрессируют и ЦОГ-1, и ЦОГ-2.
В нормальной артерии соотношение между продукцией ПГ-i2 и ТХА2 увеличено в пользу ПГ-I2 и, соответственно, ингибирования образования тромбоцитарного тромба.
На фоне атеросклеротического поражения артерии возрастает продукция как ПГ-I2, так и ТХА2 вследствие повышенной активации тромбоцитов с компенсаторным образованием ПГ-I2 эндотелиальными клетками при участии ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Суммарный эффект приводит к увеличению содержания ТХА2 и образованию тромбоцитарного тромба.
Малые дозы аспирина избирательно действуют на ЦОГ-1 и, соответственно, на процесс образования тромбоксана в тромбоцитах, восстанавливая антитромботический баланс. Применение коксиба подавляет ЦОГ-2 и образование ПГ-I2 в клетках эндотелия, что имеет лишь пограничное значение для поддержания антитромботического баланса вследствие значимости ЦОГ-1 как источника ПГ-I2 в нормальных условиях. Однако при развитии атеросклероза ЦОГ-2 начинает играть более важную роль в качестве источника ПГ-I2, а продукция ТХА2 возрастает.
Следовательно, ингибирование ЦОГ-2 будет оказывать более существенное воздействие на баланс простаноидов, вследствие чего увеличится продукция ТХА2 и агрегация тромбоцитов.

в) Другие ингибиторы тромбоксана. Трифлузал (4-трифторметил, производное салицилата) и его активный метаболит β-гидрокси-4-трифторметилбензоевая кислота) ингибируют ЦОГ, но при этом блокируют фосфодиэстеразу и высвобождение оксида азота. Применение трифлузала предположительно ассоциируется с меньшим риском кровотечений, чем при назначении аспирина.

На рисунке ниже проиллюстрированы другие нарушения синтеза ТХА2 в тромбоцитах и/или эффекты, дополняющие блокаду ЦОГ. Уменьшение частоты сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) атеросклеротического генеза у эскимосов Гренландии связывают, по крайней мере частично, с особенностями их диеты, богатой рыбьим жиром, содержащим омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты.

Основной омега-3 полиненасыщенной жирной кислотой, содержащейся в рыбьем жире, является эйкозапентаеновая кислота, которая встраивается в фосфолипиды клеточной мембраны и конкурирует с арахидоновой кислотой в качестве субстрата для ЦОГ. Продуктом окисления эйкозапен гаеновой кислоты является ТХА3 — эйкозаноид, лишенный способностей активировать тромбоциты и вызывать вазоконстрикцию, свойственных ТХА2. Для того чтобы изменить содержание жирных кислот в мембране тромбоцитов, необходимо назначать очень высокие дозы эйкозапентаеновой кислоты в составе препаратов рыбьего жира (более 10 мг/сут), которые и содержатся в диете эксимосов, что оказывает антитромбоцитарное действие.

- Читать "Антитромбоцитарные препараты: клопидогрел и другие антагонисты рецепторов аденозиндифосфата"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 28.2.2019

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.