Антитромбоцитарные препараты: клопидогрел и другие антагонисты рецепторов аденозиндифосфата

Клопидогрел (плавике) — производное тиенопиридинов. Производные тиенопиридинов селективно и необратимо ингибируют P2Y12-рецепторы АДФ, которые являются необходимыми участниками процессов активации и агрегации тромбоцитов.

Эти препараты, являясь блокаторами рецепторов АДФ, ингибируют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, а при совместном назначении с аспирином тиенопиридины ингибируют агрегацию тромбоцитов в большей степени, чем каждый препарат в отдельности.

Поскольку клопидогрелу in vivo необходимо конвертирование в активную форму, его антитромбоцитарный эффект проявляется не сразу. Если начальная суточная доза клопидогрела составляет 75 мг, антитромбоцитарное действие начинает проявляться на второй день терапии, а стабильный эффект достигается через 4-7 дней.

Использование высоких нагрузочных доз (300-900 мг) приводит к более быстрому началу действия (через 2-6 час). Назначение клопидогрела перед проведением ЧКВ улучшает исходы в течение 30 дней после вмешательства, но для такого эффекта следует назначать клопидогрел за 12-15 час до ЧКВ. При использовании нагрузочной дозы 600 мг этот период может быть уменьшен до 2 час, при этом риск кровотечений, вероятно, не увеличивается.

Антитромбоцитарный эффект клопидогрела сохраняется в течение 4-8 дней после отмены препарата, что соответствует длительности циркуляции тромбоцитов в крови и отражает необратимость эффекта клопидогрела, как и в случае с аспирином. Однако длительность восстановления функции тромбоцитов после отмены клопидогрела весьма вариабельна, в связи с этим общепринятый 5-дневный период отмены препарата до операции КШ может быть недостаточным, поэтому перед вмешательством целесообразно провести исследование функции тромбоцитов.

В настоящее время существует широкий спектр показаний к назначению тиенопиридинов в качестве антитромбоцитарных средств при проведении ЧКВ и у пациентов с ОКС. Использование тиенопиридинов было обусловлено результатами крупномасштабных исследований, продемонстрировавших почти пятикратное уменьшение частоты острых и подострых тромбозов стентов после ЧКВ на фоне комплексного назначения аспирина и тиенопиридинов по сравнению с комбинацией аспирина, варфарина и дипиридамола.

Активация тромбоцитов и антитромбоцитарная терапия
Активация тромбоцитов и мишени антитромбоцитарной терапии.
(А) Адгезия тромбоцитов к поврежденной поверхности сосуда опосредуется фактором Willebrand (WF), связывающимся с рецептором на мембране ГП IIb тромбоцита.
(Б) После адгезии тромбоциты также прикрепляются к поврежденной стенке сосуда за счет связывания коллагена (Кол), расположенного субэндотелиально, с коллагеновыми рецепторами тромбоцитов.
Другие вещества, стимулирующие функцию тромбоцитов, в т.ч. тромбин (Т) и адреналин (А), также связываются со своими рецепторами.
(В) В ответ на это тромбоциты активируются и высвобождают тромбоксан А2 (ТХ А2) и адено-зиндифосфат (АДФ), которые также связываются с соответствующими рецепторами тромбоцитов и усиливают процессы активации.
(Г) Агрегация тромбоцитов опросредуется фибриногеном (Ф), связывающимся со своими рецепторами, расположенными на соседних тромбоцитах, что приводит к образованию фибриногеновых мостиков.
Рецепторы к фибриногену образуются соединением ГП IIb/IIIa на мембране активированных тромбоцитов.
ПГ-G2 и ПГ-Н2 — лабильные простагландиновые эндопероксиды; АрК — арахидоновая кислота; ГП — гликопротеин.

Несмотря на то что двойная антитромбоцитарная терапия является стандартом ведения пациентов с ОКС и на фоне ЧКВ, недавно проведенные исследования выявили некоторые пределы положительных эффектов этой терапии. Так, назначение оральных антикоагулянтов имеет преимущество по сравнению с комбинацией клопидогрела и аспирина у больных с ФП и высоким риском инсульта, но совместное назначение клопидогрела и аспирина не имеет значимого преимущества по сравнению с монотерапией аспирином в отношении уменьшения частоты ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин в большой популяции пациентов с высоким риском атеротромботических событий.

В 4 рандомизированных исследованиях проводили прямое сравнение клопидогрела и тиклопидина в сочетании с аспирином после стентирования. Метаанализ продемонстрировал, что назначение клопидогрела ассоциируется со значительным снижением частоты основных СССоб (ОШ 0,50, р = 0,001) и смерти (ОШ 0,43, р = 0,001) по сравнению с тиклопидином. В США практически отказались от применения тиклопидина вследствие увеличения риска нейтропении, частота которой составляет 1% (нейтропения обратима после отмены препарата).

Риск этого нежелательного явления существенно ниже на фоне назначения клопидогрела (около 0,1%). Серьезным, иногда фатальным, но редким осложнением терапии как тиклопидином, так и клопидогрелом является тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, которая обычно возникает через 2-8 нед после начала терапии у 0,02% пациентов, получающих тиепопиридины после стентирования КА. Другие побочные явления, в т.ч. со стороны ЖКТ, а также зуд, крапивница и кровотечения, реже возникают на фоне применения клопидогрела, чем тиклопидина.

Разрабатывают новые антагонисты P2Y12-рецепторов. Например, новый тиенопиридин празугрел (CS-747, LY640315), который способен обеспечивать более высокий уровень подавления АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, чем обычно назначаемые дозы клопидогрела, в настоящее время проходит клинические исследования III фазы.

Существуют также два обратимых блокатора P2Y12-рецепторов — AZD6140 и кангрелор. AZD6140 является первым пероральным обратимым блокатором рецепторов АДФ. По данным клинических исследований с изучением функции тромбоцитов ex vivo, AZD6140 в дозе 100 и 200 мг 2 раза в день больные переносят хорошо, он имеет преимущества по сравнению с клопидогрелом в дозе 75 мг/сут.

Первый опыт применения в/в формы кангрелора, препарата ультракороткого действия, обратимо блокирующего агрегацию тромбоцитов за счет конкурентного связывания с P2Y12-рецептором АДФ, подтвердил наличие более низкого риска кровотечений и нежелательных СССоб после ЧКВ с уменьшением времени кровотечения, чем на фоне применения антагонистов ГП IIb/IIIa. В настоящее время изучают оба препарата у пациентов с ОКС и на фоне ЧКВ.

- Читать "Резистентность к антитромбоцитарным препаратам: аспирину, клопидогрелу"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 28.2.2019

Остались вопросы или замечания?

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.