Ингибиторы тромбина и другие ингибиторы коагуляции

Действие новых антикоагулянтов направлено на инактивацию тромбина, факторов Ха, IХа, комплекса фактор VIIa-тканевый фактор, а также факторов VIIIa и Va за счет активации белка С. За исключением прямых ингибиторов тромбина, большинство из этих препаратов в настоящее время находятся на этапе III фазы клинических исследований.

а) Ингибиторы тромбина. Прямые ингибиторы тромбина инактивируют как свободный тромбин, так и тромбин, связанный с фибрином. Это отличает эти препараты от гепарина и его низкомолекулярных производных, для которых необходимо соединение с антитромбином, вследствие чего они практически не влияют на образовавшийся сгусток.

Молекула тромбина содержит несколько доменов. Активным центром тромбина является каталитический сайт, обеспечивающий активность сериновой протеазы. Экзосайт 1 служит для связывания соответствующих субстратов и является центром связывания фибрина (фибриногена). Прямые ингибиторы тромбина взаимодействуют с одним или обоими этими центрами.

Гирудин и бивалирудин обладают более специфичным действием в отношении тромбина, чем ингибиторы активного центра, поскольку бивалентны и связываются как с активным центром, так и с экзосайтом 1. Напротив, низкомолекулярные ингибиторы тромбина, такие как аргатробан и эфегатран, связываются только с активным центром тромбина.

Поскольку активные центры тромбина и других сериновых протеаз похожи, ингибиторы активного центра менее селективны в отношении тромбина, чем бивалентные ингибиторы. Гирудин, родоначальник прямых ингибиторов тромбина, представляет собой полипептид, состоящий из 65 аминокислот, который был выделен из слюны медицинской пиявки Hirudo medicinalis. В настоящее время производство гирудина основано на рекомбинантных ДНК-технологиях (препарат лепирудин).

Гирудин прочно связывается с тромбином, образуя практически необратимый стехиометрический комплекс 1:1. В таком комплексе аминокислотный конец гирудина связывается с активным центром тромбина, а карбоксильный конец — с экзосайтом 1.

Бивалирудин (ангиомакс) — синтетический полипептид, состоящий из 20 аминокислот, в котором последовательность пептидов (D-Phe-Pro-Arg-Pro) направлена на активный центр тромбина и связана с додекапептидом, аналогичным карбоксильному концу гирудина, связывающему экзосайт 1. Бивалирудин, как и гирудин, бивалентно связывается с обоими центрами тромбина, формируя стехиометрический комплекс 1:1.

Однако после этого тромбин расщепляет связь Arg-Pro, разрушая, соответственно, связь бивалирудина с активным центром и оставляя возможность лишь слабого взаимодействия. Таким образом, мощный ингибирующий эффект бивалирудина имеет короткую длительность, что дает этому препарату преимущество с точки зрения безопасности применения. Антикоагулянтный эффект бивалирудина быстро заканчивается из-за его короткого периода полувыведеиия (25 мин), но нет препарата, способного быстро нивелировать его эффект.

Активация и ингибирование процессов коагуляции
Активация и ингибирование процессов коагуляции.
Действие новых антикоагулянтов основано на ингибировании тканевого пути, образовании тромбина и активности тромбина.
Ксимелагатран является производным мощного ингибитора тромбина мелагатрана.
NАРс2 — антикоагулянтный белок, связывающийся с фактором X и ингибирующий фактор VIIa внутри комплекса фактор VII—тканевый фактор; ТАП — тканевый активатор плазминогена.

У больных с нарушением функции почек возможно существенное увеличение периода полувыведеиия препарата. Если во время ЧКВ вводили бивалирудин, снятие давящей повязки у больных с нормальной функцией почек следует отложить на 2 часа, а у больных на диализе — на 8 час.

Разработано несколько низкомолекулярных прямых ингибиторов тромбина. Эти препараты менее специфичны и связываются только с активным центром тромбина. Первым представителем класса нековалентных ингибиторов тромбина является аргатробан, к этому же классу относятся напсагатран, иногатран и мелагатран.

Теоретически прямые ингибиторы тромбина имеют ряд преимуществ по сравнению с НФГ — они активны в отношении тромбина, связанного с фибрином, более специфичны, не нуждаются в кофакторе, не имеют ингибпторов. они в меньшей степени активируют тромбоциты, реже вызывают тромбоцитоиению и обладают более предсказуемой фармакокинетикой, что исключает необходимость определения АВС.

В клинических исследованиях бивалирудина, в частности REPLACE-2 (Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events 2) и ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Inervention Triage Strategy), сравнивали эффективность и безопасность монотерапии бивалирудином с комбинацией его с НФГ и ингибиторами ГП IIb/IIIa у больных на фоне ЧКВ (REPLACE-2) н у пациентов, госпитализированных по поводу НС и ИМ↓ST (ACUITY).

В этих исследованиях были предложены новые стандарты оценки преимуществ антитромботической терапии путем изучения эффективности (частота основных сердечно-сосудистых событий (СССоб), в т.ч. смерти, ИМ и экстренной реваскуляризации) и безопасности (число массивных и немассивных кровотечений) в качестве первичной конечной точки клинического исследования. Появление комбинированной конечной точки "эффективность/безопасность" обусловлено тем, что кровотечение, несомненно, является независимым предиктором летального исхода.

Действительно, согласно обобщенному анализу данных 34 тыс. пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях ОКС, массивные кровотечения увеличивали риск смерти в 5 раз, что существенно усиливает клиническую значимость кровотечений. Точный механизм, объясняющий связь смерти и кровотечений, неизвестен, но эта связь является временной (большинство летальных исходов наступают непосредственно после события), постоянной в различных подгруппах пациентов и ассоциированной с тяжестью (смертность возрастает в зависимости от выраженности кровотечения).

Результаты исследований REPLACE-2 и ACUITY продемонстрировали, что терапия бивалирудином не уступает терапии НФГ и ингибиторами ГП IIb/IIIa в отношении влияния на комбинированную конечную точку «эффективность/безопасность». Результаты, касающиеся влияния на эту конечную точку, неоднозначны.

Разработаны также прямые ингибиторы тромбина для перорального применения, и один из них, ксимелагатран, уже прошел III фазу клинических исследований, однако дальнейшая разработка была прекращена вследствие серьезных поражений печени, выявленных при проведении клинических исследований терапии и профилактики венозных тромбоэмболий. Другие пероральные прямые ингибиторы тромбина, не обладающие гепатотоксичностыо, находятся на стадии клинической разработки.

б) Другие ингибиторы коагуляции. Тромбоциты человека экспрессируют два рецептора к тромбину: рецептор, активируемый протеазами 1 (PAR1), и рецептор, активируемый протеазами 4 (PAR4). В настоящее время разрабатывают антагонисты PAR1 и PAR4 для предупреждения артериальных тромбозов. Мощными специфичными ингибиторами фактора Ха являются антикоагулянтные пептиды, выделенные из клеща, а также антистатин и лефаксин.

Два последних препарата — экстракт слюнных желез двух разновидностей пиявок. DX-9065 представляет собой синтетический низкомолекулярный ингибитор фактора Ха обратимого действия для перорального применения. Проводят экспериментальные разработки ингибиторов фактора IХа, которые включают моноклональное антитело и фактор IХа с заблокированным активным центром.

Изучают также следующие ингибиторы тканевого пути свертывания: растворимую мутантную форму тканевого фактора, обладающую сниженной кофакторной активностью в отношении активации фактора X фактором VIIa; фактор Vila с заблокированным активным центром (VIIai), конкурирующий с фактором VII за связывание с тканевым фактором; NAPc2 — антикоагулянтный белок, полученный из круглого червя, связывающийся с фактором X и ингибирующий фактор VIIa внутри комплекса фактор VII-тканевый фактор; рекомбинантный ингибитор тканевого фактора.

Изучается возможность клинического применения активаторов белка С, в т.ч. рекомбинантной формы белка С и рекомбинантного растворимого тромбомодулина. Рекомбинантный активированный белок С человека — дротрекогин альфа (активированный) — обладает антитромботическими, противовоспалительными и нрофибринолитическими свойствами. В рандомизированном двойной слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что этот препарат существенно снижает уровень смертности среди больных с тяжелым сепсисом, однако увеличивает риск кровотечений.

- Читать "Тромболитические и фибринолитические препараты"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 28.2.2019

Остались вопросы или замечания?

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.