а) Изменение образа жизни. Диагноз «идиопатическая легочная артериальная гипертензия» необязательно означает полную утрату пациентами трудоспособности. Тем не менее физическая активность ассоциируется с повышенным давлением в легочной артерии (ЛА). Как показывают исследования, существенные гемодинамические нарушения при повышенной физической активности развиваются рано, поэтому физические упражнения с градуированной нагрузкой, например езда на велосипеде или плавание, при которых пациент сам может регулировать и постепенно наращивать нагрузку, считаются менее опасными, чем такие изометрические нагрузки, как поднятие тяжестей или ходьба вверх по лестнице. Такие изометрические нагрузки могут привести к обмороку, их необходимо ограничивать либо совсем исключать.

б) Беременность при легочной гипертензии. С женщинами детородного возраста необходимо обсудить вопросы беременности. Физиологические изменения, которые происходят во время беременности, могут активизировать заболевание и привести к смерти матери и/или ребенка. Кроме риска перегрузки ПЖ из-за увеличения объема циркулирующей крови и повышенного потребления кислорода существует риск гиперкоагуляции и легочной эмболии из очагов тромбоза глубоких вен и амниотической жидкости. Во время родов возможны синкопе и остановка сердца, а после родов может развиться синдром послеродовой СН. В связи с этим женщинам с идиопатической легочной артериальной гипертензией (ИЛАГ) категорически рекомендуется воздержаться от беременности.

в) Лечение идиопатической легочной артериальной гипертензии (ИЛАГ). Методы лечения легочной гипертензией (ЛГ) направлены на уменьшение тяжести заболевания различными способами. Поскольку эти пациенты страдают от правожелудочковой недостаточности, то им часто назначают препараты для лечения сердечной недостаточности (СН).

1. Дигоксин. Экспериментальные работы на животных по изучению систолических перегрузок ПЖ показали, что раннее введение дигоксина помогает предотвратить снижение сократительной функции ПЖ. Клинически показано, что срочный прием дигоксина может оказать благоприятное воздействие на гемодинамику у пациентов с правожелудочковой недостаточностью при ЛГ. СВ в покое увеличивался на 10%, что соответствует наблюдениям пациентов с систолической левожелудочковой недостаточностью. Кроме того, показано, что дигоксин достоверно снижает уровень циркулирующего норадреналина, который значительно повышается при этом заболевании. Токсический эффект наперстянки для пациентов с ЛГ и нормальной функцией почек не типичен.

2. Диуретики. Эти препараты значительно облегчают симптомы у пациентов с ИЛАГ. Традиционно диуретики применяли у пациентов с правожелудочковой недостаточностью и системным венозным застоем. Однако у пациентов на поздних стадиях ИЛАГ может наблюдаться повышенное давление наполнения ЛЖ, способствующее развитию одышки и ортопноэ, что можно облегчить с помощью диуретиков. Диуретики также могут снизить напряжение стенки ПЖ у пациентов с сопутствующей ТР и объемной перегрузкой. Опасения, что диуретики способны привести к системной гипотензии, безосновательны, т.к. основной фактор, ограничивающий СВ, — ЛСС, а не объем крови в легких. Пациентам с тяжелым венозным застоем могут понадобиться высокие дозы петлевых диуретиков либо комбинированные препараты. В этих случаях следует тщательно контролировать уровни электролитов во избежание гипонатриемии и гипокалиемии.

У людей повышенные концентрации альдостерона в плазме крови ассоциируются с эндотелиальной дисфункцией, ГЛЖ и сердечной смертью. Показано, что спиронолакгон может усилить благоприятный эффект ИАПФ в плане снижения смертности пациентов с ХСН. Учитывая схожесть левожелудочковой и правожелудочковой недостаточности с точки зрения активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), применение антагонистов альдостерона у пациентов с ЛГ представляется целесообразным.

3. Кислород. У пациентов с паренхиматозными заболеваниями легких и альвеолярной гипоксией гипоксическая вазоконстрикция ЛА может способствовать развитию сосудистой патологии легких. Ингаляции кислорода с низкой скоростью потока могут уменьшить артериальную гипоксемию и смягчить ЛГ у таких пациентов. У большинства пациентов с ИЛАГ гипоксемии в покое не наблюдается, но лицам с проблемами насыщения артериальной крови кислородом при физических нагрузках показано назначение дополнительного кислорода, подаваемого с помощью портативного ингалятора, т.к. при постоянной подаче кислорода улучшается утилизации кислорода тканями.

Пациентам с тяжелой правожелудочковой недостаточностью и гипоксемией в покое вследствие возрастающей утилизацией кислорода необходима длительная непрерывная кислородотерапия для поддержания у них насыщения артериальной крови кислородом выше 90%. У больных с гипоксемией из-за шунтирования крови справа налево через открытое овальное окно не удается добиться степени оксигенации крови до желаемого уровня путем ингаляции кислородом.

4. Антикоагулянты. У пациентов с ИЛАГ широко применяют терапию пероральными антикоагулянтами, несмотря на то что клиническую эффективность такой терапии доказать трудно. Ретроспективный анализ наблюдений пациентов с ИЛАГ в Mayo Clinic в течение 15 лет показал, что у пациентов, получавших варфарин, выживаемость была лучше, чем у тех, кто не получал этот препарат. Воздействие варфарина изучали у пациентов с ИЛАГ, у которых не было улучшения состояния при терапии высокими дозами блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших антикоагулянтную терапию, отмечалось достоверное улучшение выживаемости: 91% — в течение первого года и 47% — в течение трех лег (у пациентов, не получавших антикоагулянтную терапию, — 62 и 31% соответственно). В настоящее время рекомендуется применять варфарин в сравнительно низких дозах, как при профилактике венозной тромбоэмболии, с МНО 2,0-3,0.

5. Принципы лекарственной терапии легочной артериальной гипертензии:

• Точная диагностика. Симптомы ЛАГ могут не отличаться от симптомов ЛГ другой этиологии, но лечение значительно отличается в зависимости от причины. Более того, терапия, которая эффективна при ЛАГ, часто противопоказана и даже опасна при других состояниях. Именно поэтому в каждом конкретном случае крайне важно установить точную причину болезни. Отсутствие характерных признаков заболевания в анамнезе не может служить достаточным основанием для опровержения диагноза, т.к., например, пациенты с врожденными заболеваниями сердца могут не знать, что у них шумы в сердце, а пациенты с хронической тромбоэмболической ЛГ могут не иметь соответствующих указаний в анамнезе. Поскольку выживаемость при ЛГ любой этиологии низкая, всем пациентам до назначения терапии необходимо провести полное обследование, включая катетеризацию сердца.

• Оценка исходного состояния пациента. Независимо от того, какое проводят обследование (например, тесты с физической нагрузкой или катетеризацию), важно объективно оценить исходное состояние пациента для дальнейшего мониторинга эффективности терапии.

• Тест на вазореактивность. Поскольку применение блокаторов кальциевых каналов значительно улучшает шансы на выживаемость пациентов с высокой реактивностью сосудов, вазореактивность необходимо проверять, чтобы не упустить потенциально реактивных пациентов.

• Терапия пациентов с положительным вазореактивным тестом. Этим пациентам показаны блокаторы кальциевых каналов, но нет доказательств, что такие пациенты так же хорошо будут реагировать и на другие лекарства. Кроме того, у некоторых пациентов с выявленной реактивностью может отсутствовать ответ на блокаторы кальциевых каналов или реакция будет непродолжительной. Тем не менее важно назначать препараты в больших дозах для достижения полного эффекта терапии (см. ранее).

• Терапия пациентов с отрицательным вазореактивным тестом. Этим пациентам показана другая терапия. Пока нет данных сравнительных исследований относительно эффективности разных видов разрешенной терапии, т.е. не определено специфическое лечение, которое можно или следует применять в качестве первой линии терапии. Принимая решение, важно помнить об относительной эффективности, безопасности и стоимости разных видов лечения. При выборе терапии врач должен руководствоваться прежде всего своим представлением о том, какое лечение будет эффективнее и увеличит шансы на выживание в долгосрочной перспективе, т.к. отсутствуют данные контролируемых исследований применения отдельных препаратов для лечения легочной гипертензии (ЛГ).

• Оценка эффективности лечения в динамике. В клинических испытаниях терапии ЛГ полный эффект лечения достигался в течение 4 нед приема активного препарата в полной дозе. Если у пациента изначально не достигнуто эффекта, нет оснований рассчитывать, что он проявится позже, при более длительном применении препарата. В связи с этим при назначении любого нового препарата рекомендуется проверить его эффективность в течение 6-8 нед.

• Замена неэффективного препарата. Все разрешенные к применению препараты для лечения ЛАГ несут определенный риск и очень дорогие. Если препарат неэффективен, необходимо его заменить другим, а не добавлять новый. Если ни одно лекарственное средство не помогает, следует рассмотреть возможность трансплантации легких (см. далее).

• Польза и потенциальный риск комбинированной терапии неизвестны. Сочетание лекарственных средств становится все более распространенным явлением. В единственном рандомизированном контролируемом исследовании комбинированной терапии эффективным было добавление силденафила per os к терапии стабильных пациентов с ЛАГ, получавших эпопростенол в/в (данные не опубликованы). Сообщения о результатах других клинических исследований комбинированной терапии ожидаются.

• Повторная оценка эффективности препарата. Опыт показывает, что лекарственные средства со временем могут утратить свою эффективность, поэтому, даже если сначала лекарственная терапия была эффективной, необходимы повторные оценки для контроля эффективности.

6. Лечение вазодилататорами. Вазодилататоры считают главным средством терапии пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензии (ИЛАГ) благодаря давним работам, продемонстрировавшим снижение давления в ЛА при разовом применении вазодилататоров. Однако это не находит подтверждения в современной литературе. Вазодилататоры эффективны у пациентов с ИЛАГ, но сложности, связанные с введением препаратов, затрудняют их применение. Конечный общий клеточный путь, через который действуют вазодилататоры, заключается в снижении концентрации внутриклеточного кальция в ГМК сосудов и торможении роста клеток. Действительно, большинство вазодилататоров обладают некоторой способностью тормозить рост ГМК в культуре.
По всей вероятности, у пациентов с ЛГ длительные эффекты реализуются через оба механизма.

7. Блокаторы кальциевых каналов. Из всех вазодилататоров, которые назначают пациентам с идиопатической легочной артериальной гипертензии (ИЛАГ), блокаторы кальциевых каналов — самые распространенные. В ранних исследованиях, в которых применяли традиционные дозы препарата, не удалось показать стойкого положительного результата. Более того, блокаторы кальциевых каналов могут ухудшить течение ЛГ, включая негативные инотропные воздействия на функцию ПЖ и рефлекторную симпатическую стимуляцию, что может привести к увеличению ЧСС в покое. Также известно, что у 10-20% пациентов с ИЛАГ, которые получали очень высокие дозы блокаторов кальциевых каналов, удалось добиться резкого снижения давления в ЛА и легочного сопротивления и поддержания этого состояния в течение более 15 лет, судя по результатам регулярных катетеризаций.

Важно заметить, что для достижения полноценного эффекта необходимы высокие дозы препарата, например амлодипина — 20-30 мг/сут, нифедипина — 180-240 мг/сут, дилтиазема — 720-960 мг/сут. При положительной реакции организма пациента на препарат улучшаются КЖ больного и ФК, а также повышается 5-ле гняя выживаемость до 94% по сравнению с пациентами без реакции на препарат и историческим контролем (36%). Этот опыт свидетельствует о том, что у некоторых пациентов с ИЛАГ можно снизить давление в ЛА, улучшить КЖ и увеличить ее продолжительность.

Пока неизвестно, можно ли по реакции организма больного на лечение блокаторами кальциевых каналов подразделять пациентов с АГ на разные подгруппы или определять стадию ИЛАГ. Важно отметить, что у пациентов с отрицательным вазореактивным тестом на блокаторы кальциевых каналов их дальнейшее применение нецелесообразно, а пациенты с положительным вазореактивным тестом, напротив, отмечают клиническое улучшение в течение первых нескольких месяцев.

8. Простациклин. В лечении ЛАГ эффективен простациклин. Как показано в рандомизированных клинических исследованиях, продолжительная в/в инфузия эпопростенола может улучшить КЖ пациентов и уменьшить симптомы ИЛАГ, повысить ТФН, улучшить гемодинамику и выживаемость в краткосрочном периоде. Эффект эпопростенола обусловлен его сосудорасширяющим и антитромботическим действием, а также способностью нормализовать СВ. У пациентов может наблюдаться снижение сопротивления в легочных сосудах более чем на 50% даже при отсутствии явных гемодинамических эффектов.

Энопростенол вводят с помощью переносной инфузионной системы через центральный венозный катетер, который устанавливают хирургическим путем. Для использования инфузионной системы пациент должен обладать определенными навыками соблюдения стерильности при подготовке лекарственного средства, управлении насосом и уходе за внутривенным катетером. Самые серьезные осложнения, которые возникали при терапии эпопростенолом, были связаны именно с инфузионной системой: либо происходило инфицирование катетера, либо временно прекращалась подача лекарства из-за нефункционирующего насоса.

Побочными реакциями на применение эпопростенола могут быть приливы, головные боли, тошнота, диарея и дискомфорт в челюстях во время еды (редко). В большинстве случаев эти симптомы минимальны и пациенты их хорошо переносят. У некоторых пациентов при длительном лечении препаратом отмечаются боли в стопах и гастропатия, которую трудно диагностировать. Уже более 15 лет эпопростенол успешно применяют для лечения ЛАГ. Для некоторых тяжелых пациентов (IV ФК NYHA) эта терапия является «мостом к трансплантации» легких, т.к. помогает стабилизировать состояние больного и подготовить его к операции. Менее тяжелым пациентам эпопростенол может помочь отсрочить трансплантацию легких, иногда даже на неопределенное время.

Оптимальная доза эпопростенола не установлена, но обычно применяют дозы от 25 до 40 нг/кг/мин. У некоторых пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензии (ИЛАГ), длительно получающих лечение эпопростенолом, наблюдается повышенный минутный СВ вследствие положительного инотропного действия лекарственного средства. Оказывается ли это воздействие на миокард непосредственно или опосредованно (через нейрогормональную активацию), пока не установлено. Хотя у большинства пациентов с ИЛАГ СВ исходно снижен, его повышение может оказать в долгосрочной перспективе пагубное воздействие на сердечную функцию. Мониторинг состояния пациентов, получающих эпопростенол в/в, проводят в разных медицинских центрах по-разному, но опыт показывает, что для оптимизации дозы препарата необходима регулярная оценка минутного объема кровообращения.

Опубликован опыт двух крупных медицинских центров по лечению пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензии (ИЛАГ) эпопростенолом в течение свыше 10 лет. Согласно этим данным, отмечалось значительное повышение выживаемости в течение 5 лет и более по сравнению с историческим контролем и прогностическими данными Регистра NIH. Предикторами выживаемости были ФК NYHA, ТФН и реакция на однократное введение вазодилататоров. Данные, полученные в результате этих исследований, позволяют идентифицировать пациентов с благоприятным прогнозом в долгосрочной перспективе и тех, кому показана трансплантация легких.

Трепростинил — аналог простациклина с фармакологическим действием, похожим на эффекты эпопростенола. Трепростинил отличается химической стабильностью при комнатной температуре, имеет нейтральный pH и больший период полувыведения (4 часа). Фармакологические свойства препарата позволяют проводить длительные подкожные инфузии, таким образом устраняется необходимость установки центрального венозного катетера и охлаждения препарата во время введения.

В месте инфузии могут возникать боли. В крупном рандомизированном исследовании пациентов с ЛАГ показана эффективность трепростинила в увеличении пройденного пути при Т6мх, облегчении одышки, связанной с физической нагрузкой, и улучшении гемодинамики. Трепростинил также разрешен для в/в введения; неконтролируемые исследования показали сравнимую с эпопростенолом эффективность. Оптимальная доза трепростинила не установлена, но обычно применяют дозы от 50 до 80 нг/кг/мин. Поскольку биологическая доступность препарата не зависит от пути его введения (п/к или в/в), можно с легкостью менять способ введения у одного и того же больного, не меняя дозу лекарственного средства.

Как оказалось, долгосрочная эффективность простациклина, вводимого парентерально, зависит от восходящей титрации дозы препарата. Важно постепенно повышать дозу до терпимых побочных реакций у пациентов с сохраняющимися симптомами болезни, т.к. существует прямая взаимосвязь между дозой препарата и улучшением показателей нагрузочных проб и гемодинамики. После достижения оптимальной дозы, ее оставляют на время дальнейшего лечения. У пациентов, состояние которых после длительного стабильного периода ухудшается, обычно дальнейшее повышение дозы неэффективно.

Илопрост — аналог простациклина, разрешенный к применению в виде ингаляций. В рандомизированных клинических исследованиях ингаляции илопроста оказывали острый эффект на гемодинамику, подобный эффекту ингаляции оксида азота. Если илопрост назначали длительно, у пациентов повышалась ТФН, что проявлялось улучшением результатов Тбмх и показателей гемодинамики. Из-за короткого периода полувыведения препарата пациентам необходимы частые ингаляции (до 12 в день). Илопрост назначают в дозе 2,5-5,0 мкг (ампулы) и вводят с помощью специального небулайзера.

Берапрост - аналог простациклина для приема внутрь, прошедший испытания в многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях с участием больных ЛАГ. В крупном европейском исследовании ALPHABET было показано, что берапрост улучшает показатели нагрузочных проб и уменьшает симптомы к 12-й неделе терапии, но не оказывает достоверного воздействия на сердечно-легочную гемодинамику или изменение ФК. В другом исследовании, проведенном в США, также был показан подобный эффект к 12-й неделе, но через год была зарегистрирована утрата эффекта. Это единственное исследование, в котором пациентов наблюдали в течение года и которое свидетельствует, что достигнутое в начале терапии улучшение не удается поддерживать длительное время. В настоящее время берапрост разрешен к применению только в Японии.

9. Блокаторы рецепторов эндотелина. Бозентан — неселективный блокатор рецепторов эндотелина, разрешенный к применению при лечении ЛАГ. В крупном рандомизированном клиническом исследовании показано достоверное улучшение показателей Т6мх после терапии бозентаном в течение 16 нед по сравнению с плацебо [51]. Также было показано, что препарат может увеличить время до появления комбинированной конечной точки, включающей отсутствие улучшения либо ухудшение состояния, приводящее к прекращению лечения эпопростенолом в связи с его неэффективностью, госпитализацию по поводу ЛГ, трансплантацию легких и смерть. В процессе лечения было отмечено дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз, особенно значимое у 14% больных, получавших высокую дозу препарата (250 мг 2 раза в день). Разрешенная доза бозентана — 125 мг 2 раза в день.

10. Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5. Силденафил — ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5), изначально разрешенный к применению для лечения эректильной дисфункции и относительно недавно — ЛАГ. Применение ингибиторов ФДЭ-5 приводит к легочной вазодилатации за счет увеличения и поддержания уровней цГМФ, что идентично эффекту ингаляций NO. При тестировании в качестве монотерапии per os силденафил показал свойства селективного легочного вазодилататора с эффектом, равным эффекту ингаляции NO, в отношении снижения давления в ЛА и ЛСС. Силденафил действует на легочное кровообращение за счет высокой экспрессии ФДЭ-5 в легких. В крупномасштабном рандомизированном клиническом исследовании было показано, что силденафил достоверно улучшает показатели Т6мх и гемодинамику у пациентов с ЛАГ. Рекомендованная доза составляет 20 мг 3 раза в день, но благополучно используют и дозы до 80 мг 3 раза в день.

г) Инвазивные методы лечения легочной гипертензии:

1. Атриосептостомия. Основанием для выполнения атриосептостомии у пациентов с ЛАГ служат экспериментальные и клинические наблюдения, в которых высказано предположение, что при тяжелой ЛГ положительный результат может дать искусственный дефект МПП, обеспечивающий шунтирование крови справа налево. Несмотря на то что в мире проведено огромное количество таких вмешательств, метод все еще считают экспериментальным.

Показания к атриосептостомии: (1) повторяющиеся синкопе и/или правожелудочковая недостаточность, несмотря на максимальный объем лечебных мероприятий; (2) «мост к трансплантации» легких; (3) на фоне максимальной лекарственной терапии происходит ухудшение состояния; (4) отсутствие другого выбора. Поскольку атриосептостомия непосредственно на течение ЛАГ не влияет, вмешательство считают паллиативным методом с точки зрения достижения долгосрочных результатов.

Летальность, ассоциированная с процедурой атриосептостомии, среди пациентов с ЛАГ высокая, поэтому вмешательство следует проводить только в центрах, имеющих опыт лечения тяжелой ЛГ и опыт выполнения атриосептостомии с низким процентом осложнений. Это вмешательство нельзя выполнять пациентам в декомпенсированном состоянии и с тяжелой правожелудочковой недостаточностью, а также пациентам, находящимся на кардиореспираторной поддержке. Предикторами летальности, связанной с атриосептостомией, считают среднее давление в ПП > 20 мм рт. ст., индекс сопротивления в ЛА > 55 ед/м² либо прогноз годичной выживаемости < 40%.

Механизмы, обеспечивающие положительный результат атриосептостомии, недостаточно ясны. Это может быть увеличение системного транспорта кислорода в состоянии покоя и/или при физических нагрузках, снижение КДД в ПЖ и разгрузка ПЖ, улучшение функции ПЖ, определяемое с помощью кривой Frank-Starling, или смягчение ишемии.

2. Трансплантация легких и/или комплекса сердце-легкие. Трансплантацию комплекса сердце-легкие пациентам с ЛАГ успешно проводят с 1981 г.. Поскольку у таких пациентов тяжелое заболевание сосудов легких и дисфункция ПЖ, долгое время считали, что трансплантация сердце-легкие — единственный выбор. Однако широкое проведение трансплантации сердце-легкие усложняется ограниченным количеством клиник, имеющих опыт выполнения такой операции, недостатком подходящих донорских органов и длительностью периода ожидания для пациентов в терминальной стадии правожелудочковой недостаточности.

В результате пациентам с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) стали успешно проводить моно- и билатеральную трансплантацию легких. Изучение гемодинамики после пересадки показывает немедленное снижение давления и сопротивления в ЛА, связанное с улучшением функции ПЖ.

Возраст реципиентов комплекса сердце-легкие и трансплантатов легких находился в диапазоне от 2 месяцев до 61 года. Уровень послеоперационной летальности составил 16-29% и немного выше — при пересадке одного легкого, а выживаемость в течение 1 года — 70-75%, 2 лет — 55-60%, 5 лет — 40-45%. Трансплантацию следует всегда «резервировать» для пациентов с ЛГ и прогрессированием заболевания, несмотря на полный объем проводимых лечебных мероприятий.

Общие правила гласят, что трансплантация показана пациентам с сохраняющимся III или IV ФК по классификации ВОЗ, несмотря на лечение простациклином парентерально. Однако недавние изменения правил отбора кандидатов на трансплантацию существенно усложнили ситуацию для пациентов. Несмотря на то что послеоперационная летальность у таких пациентов выше, чем у пациентов с болезнями легких, выживаемость в долгосрочной перспективе сопоставима. Основные отдаленные осложнения у пациентов после трансплантации — высокая заболеваемость облитерирующим бронхиолитом, острое отторжение пересаженного органа и условно-патогенные (оппортунистические) инфекции.

- Читать "Легочная гипертензия при врожденных пороках сердца - диагностика, лечение"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 16.11.2018