а) Механизм действия нитратов. Несмотря на то что первое описание клинической эффективности амилнитрита при стенокардии Brunton появилось в 1867 г., органические нитраты до сих пор остаются наиболее широко применяемыми препаратами для лечения этого состояния. Их действие заключается в расслаблении ГМК сосудов, что приводит к расширению артерий (включая КА) и вен, но эффект в венозной системе преобладает.

Венодилатирующий эффект приводит к снижению преднагрузки желудочков, в результате уменьшаются напряжение стенки миокарда и потребность его в O₂. Благодаря способности нитратов уменьшать преднагрузку и постнагрузку желудочков препараты этого класса эффективны как при СН, так и при стенокардии. За счет снижения механической нагрузки на сердце, уменьшения объема желудочков и потребления O₂ миокардом нитраты повышают переносимость нагрузок у больных ИБС и позволяют выполнять больший совокупный объем работы до достижения порога возникновения стенокардии.

У больных стабильной стенокардией при проведении стресс-теста на тредмиле нитраты повышают переносимость нагрузки и увеличивают время до появления депрессии сегмента ST. При комбинированном назначении с антагонистами кальция и/или β-АБ антиангинальный эффект увеличивается.

б) Влияние нитратов на коронарное кровообращение. Нитроглицерин вызывает расширение эпикардиальных стенозов, которые часто носят эксцентричный характер. Нитроглицерин вызывает релаксацию ГМК на участках КА, не включенных в состав АБ. Даже небольшое расширение суженного просвета артерии может приводить к значительному уменьшению сопротивления кровотоку в области стеноза.
У больных со сниженным коронарным резервом нитраты также могут уменьшать вазоконстрикцию, вызванную ЭД.

в) Перераспределение кровотока. Нитроглицерин вызывает перераспределение кровотока от участков с нормальной перфузией к участкам ишемии, особенно в области субэндокарда. Перераспределение может происходить частично за счет увеличения коллатерального кровотока и частично благодаря снижению диастолического напряжения желудочков, в связи с чем компрессия субэндокарда уменьшается. По данным ОФЭКТ, нитроглицерин уменьшает коронарное сосудистое сопротивление главным образом в жизнеспособных зонах ишемизированного миокарда.

У больных хронической стабильной стенокардией, чувствительных к нитроглицерину, местное применение препарата в покое приводит к увеличению кровотока в областях с пониженной перфузией, при этом глобальная перфузия миокарда изменяется мало или не меняется совсем.

г) Антитромботические эффекты нитратов. Стимуляция гуанилатциклазы NO не только способствует вазодилатации, но и приводит к угнетению функции тромбоцитов. Антитромботический эффект нитроглицерина при в/в введении был продемонстрирован у больных НС и хронической стабильной стенокардией, однако его клиническая значимость пока неясна.

д) Клеточные механизмы действия нитратов. Нитраты способны вызывать вазодилатацию независимо от целостности эндотелия. После поступления в ГМК сосудов нитраты превращаются в химически активный NO или S-нитрозотиолы, активирующие внутриклеточную гуанилатциклазу, что приводит к увеличению продукции цГМФ — пускового механизма релаксации ГМК и антитромбоцитарных эффектов. Существуют данные, что биотрансформация нитроглицерина происходит под воздействием митохондриальной аденилатдегидрогеназы, а ингибирование этого фермента приводит к развитию толерантности.

Хотя существует много доказательств тому, что высвобождение NO — основной клеточный механизм действия нитратов, назначаемых per os, экспериментальные данные указывают на наличие других возможностей. Так, in vitro показано, что вазодилатирующий эффект нитроглицерина в артериях по крайней мере частично опосредуется Са²⁺-активируемыми калиевыми каналами эндотелия.

е) Вероятность побочных эффектов при длительном применении нитратов. Экспериментальные данные свидетельствуют о разнонаправленном характере эффектов при длительном приеме нитратов per os. В многочисленных исследованиях на животных показано ослабление ЭЗВД при продолжительном воздействии нитратов, что вызвано образованием свободных радикалов. Однако при экспериментальной ГХС на животных моделях большие дозы нитратов имели протективный эффект и замедляли процесс утолщения комплекса интима-медиа. Для оценки клинической значимости этих наблюдений необходимы длительные исследования с участием людей.

ж) Лекарственные формы и способы применения нитратов. Нитроглицерин, применяемый сублингвально, является препаратом выбора для купирования или профилактики острого приступа стенокардии. Сублингвальный прием позволяет избежать деградации при первом прохождении препарата через печень, поэтому нестабильные, но эффективные концентрации появляются в кровотоке вскоре после приема. Нитроглицерин имеет короткий период полувыведения и быстро превращается в два неактивных метаболита, выделяемых с мочой. В результате печеночного метаболизма гемодинамический и клинический эффекты препарата прекращаются в течение 30-60 мин.

При сублингвальном приеме лоза обычно составляет от 0,3 до 0,6 мг, в большинстве случаев эффект наступает в течение 5 мин после 1-2 таблеток по 0,3 мг. Если после однократного приема симптоматика сохраняется, возможно последующее дополнительное назначение препарата по 0,3 мг с интервалами 5 мин, но не более 1,2 мг в течение 15 мин. При прерывистом приеме резистентность возникает редко (см. далее). Сублингвальный прием нитроглицерина особенно полезен перед ФН, вызывающей стенокардию, при этом профилактический эффект может продолжаться до 40 мин.

з) Побочные эффекты нитратов. Побочные эффекты (головная боль, внезапное покраснение лица и шеи, гипотония) встречаются часто. Гипотония редко бывает тяжелой, однако у некоторых больных со сниженным объемом циркуляции в вертикальном положении тела гипотензия, вызванная нитратами, может сопровождаться парадоксальной брадикардией, обусловленной вазовагальным депрессорным рефлексом. Подобная реакция чаще встречается у пожилых больных, хуже переносящих гиповолемию. Прием нитратов до еды или сразу после приема пищи может приводить к депонированию крови в венах, уменьшению преднагрузки и снижению АД, особенно у больных, предрасположенных к постпрандиальной гипотензии.

После больших доз нитроглицерина может снижаться парциальное давление O₂ в артериальной крови в результате вентиляционно-перфузионного дисбаланса, связанного с невозможностью констрикции сосудов легких в зонах альвеолярной гипоксии, что приводит к усилению перфузии тканей с меньшей степенью кислородной недостаточности. Метгемоглобинемия — редкое осложнение при приеме очень больших доз нитратов, обычные дозы вызывают небольшое и, скорее всего, клинически незначимое повышение уровня метгемоглобина.

Взаимодействие нитратов с виагрой (силденафилом). Комбинация нитратов и силденафила может вызвать тяжелую длительную гипотензию, потенциально опасную для жизни. Нитраты абсолютно противопоказаны при назначении силденафила и наоборот. Больные, желающие принимать виагру, должны быть предупреждены о возможности серьезных побочных эффектов (ПЭ) при взаимодействии этих препаратов и об опасности приема силденафила в течение 24 час после применения любых нитратов, в т.ч. сублингвальных таблеток нитроглицерина короткого действия.

- Читать "Препараты группы нитратов и их дозы при стенокардии напряжения"

1. Ингибиторы АПФ в лечении стабильной стенокардии напряжения
2. Антиокислители в лечении стабильной стенокардии напряжения
3. Советы по изменению образа жизни при стабильной стенокардии напряжения
4. Нитраты в лечении стабильной стенокардии напряжения
5. Препараты группы нитратов и их дозы при стенокардии напряжения
6. Механизмы привыкания к нитроглицерину и другим нитратам. Что делать?
7. Препараты и дозы β-адреноблокаторов при стенокардии
8. Механизм действия антагонистов кальция при стенокардии
9. Нифедипин для лечения стенокардии напряжения
10. Верапапил для лечения стенокардии напряжения