Кардиология:

Препараты и дозы β-адреноблокаторов при стенокардии

β-АБ являются краеугольным камнем в лекарственной терапии стенокардии. Помимо антиишемических свойств β-АБ обладают антигипертензивным и антиаритмическим эффектами. У больных, перенесших ИМ, β-АБ снижают показатели смертности и частоту повторных ИМ, а также смертность при СН. Наличие такой комбинации свойств делает их чрезвычайно полезными при лечении хронической стабильной стенокардии. В ряде исследований показано, что β-АБ, применяемые в дозах, хорошо переносимых больными, уменьшают частоту приступов стенокардии и повышают порог ее возникновения как при монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами.

Благоприятный эффект этих препаратов связан с конкурентным ингибированием влияния на β-адренорецепторы катехоламинов, выделяемых нейронами и циркулирующих в кровотоке. β-блокада приводит к снижению потребности миокарда в O2, прежде всего за счет снижения ЧСС. В результате увеличивается время диастолы в сердечном цикле и, соответственно, пролонгируется время коронарной перфузии. При нагрузке эти препараты ограничивают степень прироста АД и усиления сократимости миокарда. Таким образом, β-АБ ограничивают повышение потребности миокарда в O2, вызванное главным образом резким усилением симпатической активности при нагрузке или эмоциональном возбуждении.

В условиях нарушенной перфузии миокарда β-АБ могут существенно изменить в лучшую сторону дисбаланс между доставкой и потребностью миокарда в O2 и тем самым предотвратить развитие ишемии.

β-АБ могут снижать кровоток в большинстве органов за счет ничем не ограничиваемой альфа-адренергической вазоконстрикции и блокады β2-рецепторов. Осложнения наблюдаются относительно редко, однако у больных с заболеваниями периферических сосудов уменьшение кровотока в скелетных мышцах при приеме неселективных β-АБ может вызвать ухудшение переносимости нагрузок. У больных с дисфункцией ЛЖ блокада β-адренорецепторов может привести к увеличению объема желудочка и, как следствие, повысить потребность в O2.

Эффекты бета-адреноблокаторов
Эффекты блокады β-адренорецепторов в ишемизированном сердце.
Блокада β-адренорецепторов оказывает положительный эффект при ишемии миокарда, за исключением существенного повышения преднагрузки,
например при левожелудочковой недостаточности, или вазоспастической стенокардии, т.к. у некоторых больных спазм может усиливаться.
Иметь в виду, что блокада β-адренорецепторов уменьшает вазоконстрикцию, индуцируемую нагрузкой.

а) Свойства различных β-адреноблокаторов:

1. Селективность. Два основных вида β-рецепторов, β1 и β2, представлены в тканях организма в различных соотношениях. В сердце преобладают β1-рецепторы, их стимуляция приводит к увеличению ЧСС, улучшению АВ-проводимости и сократимости, усилению секреции ренина в юкстагломерулярных клетках почек и активации липолиза в адипоцитах. Раздражение β2-адренорецепторов стимулирует бронхо- и вазодилатацию и усиливает гликогенолиз.

Неселективные β-АБ (например, пропранолол, надолол, пенбутолол, пиндолол, соталол, тимолол, картеолол) тормозят активность β1- и β2-адренорецепторов, тогда как кардиоселективные β-АБ (например, ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол, метопролол) угнетают активность β1-адренорецепоторов, влияя на β2-рецеиторы в меньшей степени. Таким образом, кардиоселективные β-АБ уменьшают потребность миокарда в O2, обладая при этом менее выраженной способностью к угнетению бронхо- и вазодилатации и торможению гликогенолиза.

Однако при увеличении дозы препарата степень кардиоселективности снижается. Поскольку кардиоселективность носит относительный характер, назначение кардиоселективных препаратов в дозах, позволяющих контролировать стенокардию, может вызывать бронхоспазм у чувствительных пациентов. Тем не менее большинство больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) относительно хорошо переносят β-АБ.

Некоторые β-АБ обладают вазодилатирующими свойствами. К ним относятся лабеталол (альфа-АБ и агонист β2-адренорецепторов), карведилол (а- и β1-АБ) и буциндолол (неселективный β-АБ, вызывающий непрямую, т.е. не опосредованную альфа-адренорецепторами, вазодилатацию.

2. Антиаритмический эффект. Антиаритмические свойства β-АБ напрямую связаны с их способностью тормозить влияние на миокард катехоламинов, обладающих в определенных условиях аритмогенным действием.

3. Собственная симпатомиметическая активность. β-АБ с собственной симпатомиметической активностью (ССА), такие как ацебутолол, буциндолол, картеолол, целипролол, пенбутолол и ииндолол, являются частичными β-агонистами. У этих препаратов β-блокирующие свойства сочетаются со способностью защищать β-адренорецепторы от воздействия более сильных β-агонистов. Пиндолол и ацебутолол вызывают слабую стимуляцию β-адренорецепторов при низкой симпатической активности (в покое), но при высокой симпатической активности ведут себя как обычные β-АБ. β-АБ, обладающие ССА, в меньшей степени, чем препараты без ССА, снижают ЧСС, влияют на глубину, продолжительность и количество эпизодов депрессии сегмента ST при амбулаторном мониторировании, а также на продолжительность нагрузки у больных с тяжелой стенокардией.

4. Активность. β-блокирующую активность оценивают по способности препарата препятствовать развитию тахикардии, вызванной изопротеренолом. Степень активности всех препаратов сопоставляют с активностью пропранолола, принимаемой за 1,0. Наибольшей активностью обладают тимолол и пиндолол, наименьшей — ацебутолол и лабеталол.

5. Липофильность. Абсорбция и метаболизм β-АБ в наибольшей степени зависят от их гидрофильных или липофильных свойств. Жирорастворимые (липофильные) β-АБ пропранолол, метопролол и пиндолол легко абсорбируются в ЖКТ, метаболизируются главным образом в печени и имеют относительно короткий период полувыведения, поэтому для достижения продолжительного эффекта необходимо принимать препарат 2 раза в день или чаще. При в/в введении достигаются более высокие концентрации метопролола или пропранолола в кровотоке, поэтому данный способ применения более эффективен, чем прием per os. Водорастворимые (гидрофильные) β-АБ (например, атенолол, соталол, надолол) не так быстро абсорбируются в ЖКТ, не так активно метаболизируются, имеют относительно длительный период полувыведения, их можно применять 1 раз в день.

Водорастворимые β-АБ обычно выделяются через почки. У больных со значительной почечной дисфункцией и сниженным клиренсом водорастворимых веществ применение жирорастворимых препаратов часто предпочтительнее. Более высокая растворимость в жирах ассоциируется с повышенной способностью препарата к проникновению в ЦНС и связана с ПЭ (например, летаргией, депрессией, галлюцинациями), не имеющими непосредственной связи с p-блокирующей активностью.

Физиологические эффекты бета-адренергических рецепторов

6. альфа-Адреноблокирующая активность. а-адреноблокирующая активность лабеталола (10% от активности фентоламина) составляет 20% от его β-блокирующей активности. Благодаря комбинированному а- и β-блокирующему эффекту лабеталол является высокоэффективным АГП, особенно у больных с сочетанием АГ и стенокардии. Основные ПЭ лабеталола — постуральная гипотония и ретроградная эякуляция. Карведилол является новым β-АБ с а-адреноблокирующей активностью и соотношением а,- и β-адреноблокирующей активности приблизительно 1 : 10.

7. Генетический полиморфизм. На метаболизм метопролола, карведилола и пропранолола может оказывать существенное влияние генетический полиморфизм, а также прием других лекарственных препаратов. Окислительный метаболизм метопролола осуществляется главным образом с участием цитохрома CYP2D6 семейства Р450 и представляет собой дебризохиновый тип генетического полиморфизма.

Лица с медленным гидроксилированием («слабые» гидроксилаторы или метаболизаторы) составляют < 10% среди лиц с белым цветом кожи и имеют значительно больший период полувыведения препарата по сравнению с лицами с быстрым гидроксилированием («сильные» гидроксилаторы или метаболизаторы). Соответственно, у «слабых» гидроксилаторов для эффективного контроля стенокардии может быть достаточно одноразового приема метопролола, тогда как «сильным» необходимо назначение той же дозы препарата 2-3 раза в день. Чрезмерно выраженный клинический эффект метопролола, пропранолола или других жирорастворимых β-АБ (например, экстремальная брадикардия) может быть следствием увеличения периода полувыведения в результате замедленного окислительного метаболизма. Препараты, взаимодействующие с CYP2D6, также могут влиять на метаболизм метопролола.

Имеются предварительные данные о том, что выживаемость больных с нестабильно протекающей коронарной болезнью, принимающих β-АБ, зависит от полиморфизма β2-адренергических рецепторов (ADRB2).

Свойства бета-адреноблокаторов для лечения стенокардии

8. Влияние на уровень липидов сыворотки. Терапия β-АБ (без ССА) обычно не вызывает значительных изменений уровня ОХС и ХС ЛНП, но приводит к увеличению уровня ТГ и снижению ХС ЛВП. Наиболее изученным препаратом является пропранолол, повышающий концентрацию ТГ в плазме на 20-50% и снижающий уровень ХС ЛВП на 10-20%. При увеличении селективности по отношению к β1-рецепторам влияние на уровень липидов снижается. Неблагоприя тные изменения липидного профиля чаще наблюдаются при приеме неселективных, чем β1-селективных, адреноблокаторов. Возможные последствия изменений уровня липидов сыворотки следует учитывать в начале или при продолжении длительной терапии β-АБ у больных АГ или стенокардией.

б) Дозирование. Для достижения оптимальных результатов необходим тщательный подбор дозы β-АБ. При лечении атенололом целесообразно начать с дозы 50 мг 1 раз в день. Обычно эффективная доза составляет от 50 до 100 мг/сут, однако некоторым больным необходим прием 200 мг/сут. С точки зрения приверженности больных лечению метопрололом предпоч тение часто отдается пролонгированной форме, прием которой начинают со 100 мг 1 раз в день. Применение других β-АБ следует начинать с сопоставимых доз. Эффективность оценивают по изменению ЧСС и клинической симптоматике, в неясных случаях можно определить переносимость нагрузки по результатам тредмил-теста. ЧСС в покое нужно снижать до 50-60 уд/мин, и при умеренной нагрузке (например, подъеме на один лестничный пролет) ЧСС не должна увеличиваться более чем на 20 уд/мин. Лечение β-АБ должно быть индивидуализированным и на начальном этапе сопровождаться тщательным клиническим контролем.

в) Побочные эффекты и противопоказания. Большинство ПЭ β-АБ являются следствием их фармакологических свойств. К ПЭ относятся сердечно-сосудистые эффекты (например, тяжелая синусовая брадикардия, остановка синусового узла, АВ-блокада, снижение сократимости ЛЖ), бронхоспазм, усталость и снижение работоспособности, депрессия, тяжелые сновидения, желудочно-кишечные и сексуальные расстройства, усиление гипогликемии на фоне инсулинотерапии, изменение слизистых оболочек и кожных покровов. Сонливость, слабость и усталость могут быть следствием сниженного СВ или непосредственного влияния на ЦНС. Бронхоспазм возникает в результате блокады β2-рецепторов трахеобронхиального дерева, поэтому бронхиальную астму и ХОБЛ считают относительными противопоказаниями к назначению β-АБ, в т.ч. β1-АБ.

У больных с исходно нарушенной функцией ЛЖ СН может усугубляться. Этот эффект может быть частично ослаблен назначением дигиталиса и диуретиков. При идиопатической дилатационной КМП, а также при СН, вызванной ИБС, лечение β-АБ эффективно и хорошо переносится пациентом, если терапию начинают с очень низких доз (например, метопролол XL по 25 мг/сут в течение 2 нед у больных II ФК NYHA) и постепенно увеличивают дозировку препарата в течение нескольких недель. Этот подход к назначению β-АБ рекомендуется также для больных стенокардией с наличием СН.

β-АБ следует с осторожностью назначать при нарушениях проводимости в синусовом узле или АВ-проводящей системе. При наличии клинических симптомов, вызванных нарушениями проводимости, β-АБ противопоказаны до момента установки кардиостимулятора. Больные с бессимптомно протекающей дисфункцией синусового узла или АВ-блокадой первой степени хорошо переносят прием β-АБ, однако лечение следует тщательно контролировать. В этой ситуации предпочтение может быть отдано пиндололу, обладающему ССА. Блокада некардиальных β2-адренорецепторов может вызывать торможение катехоламин-стимулируемого гликолиза и таким образом усиливать инсулинозависимую гипогликемию. Однако больные СД в целом хорошо переносят β-АБ.

Кроме того, карведилол обладает умеренно выраженной способностью улучшать чувствительность к инсулину и ослаблять некоторые проявления метаболического синдрома. Блокада β2-адренорецепторов тормозит сосудорасширяющий эффект катехоламинов в периферических сосудах, при этом активность констрикторных (а-адренергических) рецепторов сохраняется, что усиливает вазоспазм. При синдроме Raynaud некардиоселективные β-АБ могут вызывать обострение симптомов заболевания и неприятное похолодание дистальных отделов конечностей. У больных с поражением периферических артерий может снижаться кровоток в конечностях.

У больных хронической стабильной стенокардией внезапная отмена длительно принимаемых β-АБ может вызвать усиление общей ишемической активности. Усиление ишемии может быть связано с восстановлением исходно высокого уровня потребности миокарда в O2 в условиях дальнейшего прогрессирования атеросклеротического процесса, вызвавшего этот феномен, однако у некоторых больных развивается синдром отмены, связанный с повышением чувствительности β-адренергических рецепторов. Иногда такая отмена может вызывать НС и, в редких случаях, приводить к развитию ИМ. В целях безопасности отмену длительно принимаемых β-АБ следует осуществлять медленно и постепенно, в течение 2-3 нед. Если нужна резкая отмена β-АБ, больной должен быть проинформирован о необходимости уменьшить нагрузку и купировать приступы стенокардии сублингвальным приемом нитроглицерина и/или принимать антагонисты кальция.

Свойства бета-адреноблокаторов для лечения стенокардии
Свойства бета-адреноблокаторов для лечения стенокардии

- Читать "Механизм действия антагонистов кальция при стенокардии"

Оглавление темы "Лекарства для лечения стабильной стенокардии напряжения.":
  1. Ингибиторы АПФ в лечении стабильной стенокардии напряжения
  2. Антиокислители в лечении стабильной стенокардии напряжения
  3. Советы по изменению образа жизни при стабильной стенокардии напряжения
  4. Нитраты в лечении стабильной стенокардии напряжения
  5. Препараты группы нитратов и их дозы при стенокардии напряжения
  6. Механизмы привыкания к нитроглицерину и другим нитратам. Что делать?
  7. Препараты и дозы β-адреноблокаторов при стенокардии
  8. Механизм действия антагонистов кальция при стенокардии
  9. Нифедипин для лечения стенокардии напряжения
  10. Верапапил для лечения стенокардии напряжения
Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.