В иммунном ответе на внедрение бледной трепонемы в организм участвуют клеточные и гуморальные факторы. Первый контакт с трепонемами сопровождается неспецифической фагоцитарной реакцией, в которой принимают участие нейтрофилы (короткоживущие полиморфно-ядерные лейкоциты), а также моноциты и тканевые макрофаги, которым принадлежит основная роль. Именно макрофаги фагоцитируют трепонемы, переваривают их и презентируют антиген иммунокомпетентным Т-клеткам (Т-хелперам, Т-киллерам, Т-эффекторам ГЗТ).

Особенностью сифилитической инфекции является то, что возбудитель захватывается различными клетками — лимфоцитами, клетками эндотелия сосудов, фибробластами, клетками мякотных волокон периферических нервов, плазматическими и другими клетками. Не исключено, что этому способствуют активные движения самой трепонемы, облегчающие проникновение в клетки. Не будучи приспособленными к выполнению защитных функций, эти клетки не могут завершить фагоцитоз и уничтожение трепонем, и создаются условия для так называемого эндоцитобиоза, внутриклеточного переживания. С одной стороны, создаются иммунопротективные ниши, где трепонемы остаются вне поля действия Т-эффекторов, полноценно фагоцитирующих клеток, антител и химиопрепаратов.

С другой, — проникновение бледных трепонем в клетки стромы и эндотелия кровеносных сосудов способствует универсализации процесса и является будущей основой для развития специфических проявлений в любом органе больного организма по принципу locus minoris resistentiae (лат.).

Недавно было показано, что как первичные, так и вторичные очаги поражения при сифилисе содержат интерферон-у, IL-12 и IL-10. Таким образом, местный клеточный ответ реализуется преимущественно по ТЫ типу, в нейтрализации инфекции основная роль принадлежит активированным макрофагам. Кроме этого, липопротеины мембран бледных трепонем оказывают активирующее действие на моноциты крови, В-клетки, эндотелиальные клетки, которые также принимают участие в развитии местного иммунного воспаления. Очищение первичных очагов от трепонем происходит также при помощи опсонинов, которые облегчают процессы поглощения и переваривания возбудителей макрофагами.

И хотя цели опсониновых антител окончательно не определены, по всей видимости, они направлены непосредственно против трепонемных антигенов (возможно TprK).

Гуморальный иммунный ответ начинается с момента активации Т-лимфоцитов — помощников (Th2), обеспечивающих начало дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки с последующим образованием антител. При помощи реакции иммуноблоттинга было показано, что в организме больного сифилисом образуются антитела против более 20 полипептидных антигенов. Продукция известных в настоящее время и наиболее значимых в диагностическом отношении антител определяется в основном двумя видами антигенов бледной трепонемы — протеиновым и липопротеиновым (липидным). Роль антигенов полисахаридной природы в формировании иммунного ответа, по-видимому, малозначима. Оба антигена (протеиновый и липопротеиновый) являются компонентами наружной мембраны.

Наиболее иммуногенны протеиновые антигены трепонемы, индуцирующие образование трепонемоспецифических иммуноглобулинов классов М и G.

Специфические IgM определяются уже на второй неделе инфицирования, наиболее высокие титры их наблюдаются на 6-8-й неделе, после чего титры начинают снижаться. При позднем сифилисе, т.е. через 2 года и более от начала заражения, IgM, как правило, в крови отсутствуют. Длительное сохранение в крови трепонемоспецифических IgM может свидетельствовать о продолжающейся активности инфекционного процесса и возможной персистенции возбудителя. О содержании IgM судят по степени позитивности реакций на IgM в ИФА и РИФ (19S- IgM).

Образование IgG начинается позже, на 4-й неделе после заражения, пик их содержания в крови наблюдается к концу года, в дальнейшем количество IgG уменьшается, однако даже после проведенного лечения они продолжают сохраняться в крови неопределенно долгое время, нередко пожизненно. О содержании IgG в крови судят по позитивности реакций на IgG в ИФА, РИФ, РПГА и RPR. Установлено, что иммуногенными эпитопами мембраны бледной трепонемы, вызывающими индукцию IgG, являются белки с молекулярной массой 15, 17, 45 и 47 кД.

В ответ на действие липопротеиновых антигенов трепонемы в организме больного образуются так называемые кардиолипиновые антитела (реагины), которые, строго говоря, не являются трепонемоспецифичными. Вещество липопротеиновой природы (кардиолипин) содержится не только в мембранах трепонем, но и в клетках человека и животных, его попадание в кровь наблюдается только при массивных повреждениях органов и тканей, и некоторых заболеваниях, поэтому этот антиген иногда называют «антигеном повреждения». Реагиновые антитела появляются к 5-6-й неделе от момента заражения и держатся в высоких титрах в течение 1-1,5 лет. В дальнейшем, по мере увеличения сроков латентности сифилиса, титр реагинов снижается, и при поздних формах кардиолипиновые антитела могут исчезнуть спонтанно, даже без лечения. Это может быть связано как с уменьшением числа свободно циркулирующих трепонем, так и с увеличением форм переживания трепонем в виде цист и L-форм, о чем указывалось ранее.

Наличие реагинов определяется по реактивности плазмореагинового теста (RPR — Rapid Plasma Reagin — англ.) или реакции микропреципитации (РМП). Лабильность кардиолипиновых антител под влиянием проводимого лечения легла в основу одного из главных критериев излеченности сифилиса: снижение титров RPR/РМП в 4 и более раз в течение года после окончания лечения больных ранними формами сифилиса свидетельствует об эффективности проведенной терапии. Полная негативация нетрепонемных тестов обычно наблюдается в течение 2 лет у 95-98% больных первичным и вторичным сифилисом, получивших адекватное лечение. У больных ранним скрытым сифилисом сроки негативации могут удлиняться, а при позднем сифилисе нетрепонемные тесты могут оставаться положительными в течение всей жизни.

Перенесенное заболевание не оставляет невосприимчивости. При сифилисе формируется так называемый нестерильный иммунитет, означающий, что пораженный организм становится лишь относительно невосприимчивым к повторному заражению. Однако невосприимчивость носит временный характер и зависит от количества трепонем, достаточности клеточных и гуморальных факторов иммунитета, адекватного наличия Т- и В-клеток иммунологической памяти. В связи с этим сифилис называют иммунологически несостоятельным заболеванием. Некоторые штаммы трепонем содержат гетерологичные аллели белка К, расположенные в других регионах генома. Поэтому образовавшиеся антитела не обеспечивают полной защиты от инфекции, вызванной гетерологичными штаммами.

В экспериментальных исследованиях показано, что образующиеся антитела направлены против вариабельных регионов, тогда как клеточная реакция направляется против сохранившихся, т.е. общих регионов белка К. По мнению исследователей, именно эго обстоятельство позволяет бледной трепонеме «ускользать» от иммунной защиты при повторных заражениях человека или животных. Другими словами, получены данные, подтверждающие наличие в бледной трепонеме специфических белков, обеспечивающих различные уровни защиты против гетерологичных штаммов. В то же время, следует указать, что при повторных введениях гомологичных штаммов трепонем возникает вторичный иммунный ответ, обеспечивающий защиту от заражения.

Повторное заражение сифилисом лиц, не излеченных от предыдущего заражения (так называемая суперинфекция), может произойти в различные периоды: в инкубационном и в начале первичного, когда инфекционный иммунитет еще не сформировался, а также при позднем сифилисе, когда число циркулирующих трепонем уменьшается, что приводит к ослаблению антигенной стимуляции и снижению титра антител. В ответ на суперинфекцию организм реагирует появлением высыпаний, соответствующих стадии, во время которой поступила «новая порция» трепонем. Проявлением суперинфекции может быть увеличение титров антител в нетрепонемных (RPR, РМП) и трепонемных (РИГА, ИФА, РИФ) тестах. Необходимо иметь в виду, что суперинфекция может привести к ослаблению способности иммунной системы элиминировать данный инфекционный агент.

При длительной суперинфекции не исключено возникновение иммунологической толерантности к антигенам трепонем, что способствует хронизации и генерализации инфекционного процесса. Ранее считалось, что врожденного иммунитета к сифилису нет, однако рядом исследователей показано, что в крови у 20-25% лиц, имевших половой контакт с больными активными формами сифилиса, но при этом не заразившихся, имеются термолабильные трепонемоцидные и трепонемостатические субстанции.

О неоднозначном влиянии факторов иммунной системы на течение сифилитической инфекции свидетельствуют наблюдения за больными, одновременно инфицированными вирусом иммунодефицита и сифилисом. В отличие от других интеркуррентных инфекций сифилис не является для этих больных летальной инфекцией. Действительно, при одновременном заражении обеими инфекциями увеличивается частота сифилитического поражения нервной системы, но этот процесс не является тотальным (не более 10-15% всех случаев). Вирус иммунодефицита практически поражает те же клетки-мишени, что и бледная трепонема: CD4+ Т-лимфоциты, дендритные лимфоциты, часть В-лимфоцитов (5% пула), моноциты (40% пула), тканевые макрофаги, эндотелий сосудов и другие, но, несмотря на это, у больных, одновременно пораженных ВИЧ и бледной тренонемой, нет серологической анергии, которая в принципе могла быть ожидаемой.

Как выяснилось, у 95% таких больных гуморальный ответ на T. pallidum протекает адекватно клиническому течению, т.е. так же, как и у больных только сифилисом. И лишь у части больных наблюдается изменение характера иммунного ответа в виде положительных серологических реакций с неоправданно высоким титром или наличия ложноположительных и ложноотрицательных реакций, а также длительной ареактивности.

- Читать далее "Эпидемиология сифилиса"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 5.2.2020