Советуем для ознакомления:

Кардиология:

Популярные разделы сайта:

Наследственные тромбофилии: виды, причины, механизмы развития

Патологическое тромбообразование в артериях или венах является результатом сложных взаимодействий наследственных и приобретенных ФР. Основным ФР артериальных тромбозов у взрослых является атеросклероз. В данном разделе будут описаны наследственные и приобретенные факторы риска (ФР) венозных и сочетанных венозных и артериальных тромбозов, как показано в таблице ниже. Вероятность развития венозного тромбоза на протяжении жизни конкретного пациента определяется сочетанием факторов риска (ФР). Многие, вероятно, даже большинство пациентов с венозными тромбозами имеют как минимум 1 генетический фактор, обусловливающий предрасположенность к тромбозам (наследственные состояния гиперкоагуляции или тромбофилии). Реальные эпизоды венозных тромбоэмболий, по-видимому, связаны с наличием явных или субклинических приобретенных тромбогенных ФР (триггеров).

В настоящее время индивидуальный риск в каждый конкретный момент времени оценить точно невозможно, но наука движется к этой цели.

Возраст как фактор риска тромбоза
Изменение риска тромбоза с течением времени (представленная схема является только примером и может неточно отражать относительный риск по данным клинических исследований).
При наличии фактора V отмечается существенное повышение риска. Риск тромбозов увеличивается с возрастом, на фоне применения оральных контрацептивов (ОК), заместительной гормональной терапии (ЗГТ), а также некоторых других факторов.
В определенный момент кумулятивный риск превышает пороговый уровень (пунктирная линия) — и происходит тромбоз глубоких вен (ТГВ).
Факторы риска тромбозов

а) Фактор V. Фактор V (фактор Leiden) является наиболее частой формой наследственной тромбофилии, чаще (на 5%) встречается у европейцев и наблюдается с частотой от 20 до 40% у пациентов с венозными тромбоэмболиями в зависимости от критериев оценки. Фактор V — следствие точечной мутации гена G1691A в результате замены Arg506 на глутамин. Сайт фактора V является одним из трех сайтов расщепления активированного белка С, который при участии белка S в качестве кофактора инактивирует фактор V и, соответственно, угнетает процесс тромбообразования. У лиц, являющихся гетерозиготами, риск венозных тромбоэмболий увеличен в 3-8 раз, а при наличии гомозиготной мутации риск возрастает в 50-80 раз. Интересно, что, по-видимому, есть более сильная связь с тромбозом глубоких вен, чем с ТЭЛА. Существует мнение, что образующийся у таких больных тромб более плотно связан с сосудистой стенкой и, следовательно, с меньшей вероятностью приводит к эмболиям.

Данная мутация чаще встречается у представителей европеоидной расы и редко наблюдается в Африке к югу от Сахары и в Азии, но ее распространенность в США среди афроамериканцев составляет 1%, а среди выходцев из Азии — 0,5%, что существенно выше частоты дефицита белка С, белка S и антитромбина.

Фактор V не является ФР развития ИМ или ишемического инсульта, что подтверждают крупномасштабные когортные исследования, в г.ч. Physician’s Health Study, Cardiovascular Health Study, Copenhagen City Health Study. Проведен метаанализ, оценивший 18 исследований с участием 4623 пациентов с ИМ (7,4% — с фактором V) и 12 856 лиц контрольной группы. Оказалось, что в некоторых группах, в частности при наличии ФР ССЗ у лиц моложе 55 лет и у женщин, наследственные тромбофилии, в т.ч. фактор V, могут увеличивать риск артериальных тромбозов.

В одном исследовании было обнаружено статистически достоверное увеличение риска раннего ИМ у курящих женщин но сравнению с некурящими, однако другие исследования не подтвердили это наблюдение. Риск ишемического инсульта также не повышен у взрослых с фактором V, однако может повышаться у детей. Риск инсульта повышен у женщин с фактором V, принимающих оральные контрацептивы.

У женщин с фактором V также отмечается повышенный риск тромбообразования на фоне гормональной терапии, в т.ч. ЗГТ и приема оральных контрацептивов. Риск венозных тромбоэмболий у женщин, принимающих оральные контрацептивы и являющихся гетерозиготами, возрастает в 20-50 раз, тогда как у пациенток без тромбофилии — в 3-5 раз. Более высокий риск отмечается среди женщин, получающих препараты третьего поколения, по сравнению с теми, кто принимает препараты второго поколения, что объясняется неодинаковым протективным действием прогестинов. Поскольку молодые женщины в целом имеют очень низкий риск венозных тромбоэмболий (1 на 10 000 в год), количество пациенток в этой возрастной группе, у которых реально возникнет тромбоз глубоких вен, даже при существенном увеличении риска невелико.

Риск венозных тромбоэмболий у женщин, получающих ЗГТ, при наличии фактора V или других тромбофилий возрастает в 13-14 раз, а у пациенток без тромбофилий — в 2-4 раза. Венозные тромбоэмболии на фоне гормональной терапии при наличии тромбофилии возникают раньше, чем у здоровых женщин.

Фактор V — практически единственная причина феномена наследственной резистентности к активированному белку С. Описаны лишь редкие случаи других мутаций фактора V, приводящих к нарушению функции активированного белка С. Резистентность к активированному белку С была впервые описана как нарушение увеличения АЧТВ у некоторых больных с тромбофилией. В отсутствие фактора V этот феномен ассоциируется с увеличением риска тромбозов, но, поскольку данный метод не может быть достаточно стандартизован, клиническое значение его неясно. Резистентность к активированному белку С может наблюдаться в некоторых клинических ситуациях, в т.ч. при гормональной терапии, во время беременности, на фоне АФС, однако значение резистентности к белку С в патогенезе тромбозов при этих состояниях неясно.

Многие лаборатории используют определение резистентности к активированному белку С, ассоциированной с мутацией фактора V, в качестве высокочувствительного и специфичного теста для выявления фактора V.

Наследственные тромбофилии

б) Мутации гена протромбина. Полиморфизм 3'-нетранслируемой области гена протромбина G202WA ассоциируется с увеличением риска венозных тромбоэмболий в 2-3 раза. Эта мутация обнаруживается главным образом у европейцев (1-6%), в 0,2% случаев может встречаться у афроамериканцев, но крайне редко наблюдается в других расовых группах. Хотя данная мутация не затрагивает кодирующей области гена протромбина, она приводит, по-видимому, к повышению уровня протромбина. В целом результаты исследований не подтвердили увеличение риска рецидива венозных тромбоэмболий у лиц, гетерозиготных по фактору V или гена протромбина G20210A. Следовательно, при изолированных феноменах не нужно изменений общих рекомендаций по длительности антикоагулянтной терапии после единичного эпизода венозной тромбоэмболии.

Как и при наличии фактора V, мутация гена протромбина G20210A ассоциируется с увеличением риска венозных, но не артериальных тромбозов. Поскольку мутация G20210A является незначительным ФР, тромбозы возникают, как правило, при его сочетании с другими наследственными или приобретенными факторами. Риск венозных тромбоэмболий возрастает у пациентов, гетерозиготных по обеим мутациям — гена протромбина G20210A и фактора V. Поскольку обе эти мутации часто встречаются среди европейцев, в этой группе нередки гомозиготные и сложные гетерозиготные состояния.

Гормональная терапия существенно увеличивает риск тромбозов у пациентов с мутацией гена протромбина G20210A. Риск венозных тромбоэмболий у пациентов, принимающих оральные контрацептивы и являющихся гетерозиготами, возрастает в 16 раз. Кроме того, у женщин, гетерозиготных по этому признаку, на фоне приема оральных контрацептивов увеличивается риск такого редкого события, как тромбоз церебральных вен.

в) Дефицит антитромбина. Дефицит антитромбина — первый из описанных наследственных факторов риска (ФР) тромбозов. Наследственный дефицит антитромбина может быть следствием как количественным (тип 1), так и качественным (тип 2), в последнем случае отмечается нарушение функции при нормальном уровне белка. Полное отсутствие антитромбина в литературе не описано, по-видимому, оно несовместимо с жизнью. У больных с наследственным дефицитом антитромбина типа 1 отмечается наиболее высокий риск тромбозов: по данным небольших когортных исследований, вероятность тромбоза у лиц старше 50 лет при этой аномалии может составить 85%. Популяционные исследования не подтверждают такой высокий уровень риска. Это несоответствие может быть обусловлено рядом факторов, в т.ч. методами диагностики, тем, что приобретенный дефицит антитромбина не ассоциируется со столь высоким риском тромбозов, а также, вероятно, наличием других недиагностированных генетических факторов, часто встречающихся в подобных семьях.

У пациентов с тромбозами и дефицитом антитромбина рекомендуется терапия антикоагулянтами на неопределенно длительный срок. Есть данные о редких случаях артериальных тромбозов, но дефицит антитромбина является ФР главным образом венозных тромбоэмболий. Описаны случаи тромбозов вен нетипичных локализаций, в т.ч. портальной и мезентериальных.

г) Дефицит белков C и S. Как говорилось ранее, свободный белок S является кофактором для активированного белка С в процессе инактивации факторов V и VIII. В раннем детстве наличие гомозиготной мутации, приводящей к дефициту белка С или S, проявляется молниеносной пурпурой. Характер влияния гетерозиготных мутаций на риск тромбозов неясен, поскольку данные крайне противоречивы, но отмечается увеличение риска в 10 раз. Интересно, что у пациентов с дефицитом белка С часто наблюдаются хронические заболевания венозной системы при отсутствии тромбозов в анамнезе. Это свидетельствует о том, что риск тромбозов, связанных с семейными случаями дефицита белка С, может быть недооценен. Клинические проявления, наблюдаемые в разных семьях, неодинаковы, что может быть обусловлено наличием других наследственных ФР. Фактор V может способствовать увеличению риска тромбозов в семьях с дефицитом белка С или белка S.

Поскольку фактор V встречается часто, особенно среди европейцев, возможно сочетание этих факторов и усиление эффекта в связи с двойным воздействием на один и тот же компонент антикоагуляции. Описаны редкие случаи артериальных тромбозов, в основном при дефиците белка S, которые являются почти исключительно ФР венозных тромбоэмболий.

Не доказано, что приобретенный дефицит белков С и S также ассоциируется с риском тромбозов; кроме того, выявить дефицит лабораторными методами сложно, что делает диагностику весьма непростой. В идеальных случаях наследственный дефицит подтверждается отягощенным семейным анамнезом. Уровни белков С и S снижаются при дефиците витамина К, применении варфарина, заболеваниях печени. Небольшое снижение уровня белка С может быть ранним маркером поражения печени.

Многие лаборатории в качестве начального теста по выявлению дефицита белка S используют функциональные тесты. Эти тесты часто дают ложноположительные результаты, поэтому тесты не следует использовать изолированно, без дальнейших исследований. Приобретенный дефицит белка S, главным образом снижение уровня свободного белка S, может наблюдаться в определенных ситуациях, например во время беременности, при воспалениях и применении гормонов. Хотя обычно снижение уровня свободного белка S при нормальном содержании общего белка S бывает приобретенным состоянием, аналогичная картина может наблюдаться и при наследственных состояниях (дефицит типа III или типа I у пожилых больных), что усложняет дифференциальную диагностику. Интерпретацию дефицита белка S следует проводить с осторожностью у лиц на терапии и при наличии состояний, влияющих на уровень белка S.

д) Гомоцистеин. Гомоцистеин представляет собой серосодержащую аминокислоту, образующуюся в результате деметилирования метионина, поступающего с пищей. Гомоцистеин может восстанавливаться до метионина путем присоединения метиловой группы к метилтетрагидрофолату в ходе реакции, катализируемой метионинсинтазой в присутствии витамина В12 в качестве кофактора, или из бетаина. Метилтетрагидрофолат образуется из 5,10-метилентетрагидрофолата в результате реакции, катализируемой метилгетрагидрофолат редуктазой (МТГФР).

Гомоцистеин также может вступать в реакцию с серином с образованием цистатионина при участии цистатионин-β-синтазы. Кофактором в этой реакции является витамин В6.

У пациентов с тяжелыми дефицитами метионинсинтазы, МТГФР и особенно цистатионин-β-синтазы отмечается высокий уровень гомоцистеина в плазме (гипергомоцистеинемия), для таких пациентов характерны раннее развитие атеросклероза и венозные тромбозы. Гомоцистеинурия, возникающая практически исключительно при гомозиготной мутации гена цистатионин-β-синтазы, встречается редко (частота в общей популяции составляет 1/250 000) и характеризуется задержкой умственного развития, эктопией хрусталика, аномалиями скелета, а также преждевременным атеросклерозом и тромбозами. У 25% больных окклюзирующие поражения сосудов возникают к 16 годам, а у 50% — к 29 годам. Среди описанных случаев в 51% отмечены венозные тромбоэмболии, в 32% — цереброваскулярные события, в 11% — поражение периферических сосудов, в 4% — ИМ. Патогенетические эффекты значительно повышенного уровня гомоцистеина изучены in vitro и включают усиление пролиферации гладкомышечных клеток, ускорение процессов окисления ЛНП, прямой токсический эффект в отношении эндотелия, нарушение образования оксида азота, уменьшение синтеза гепарансульфата, а также индукцию провоспалительных изменений, в т.ч. увеличение синтеза тканевого фактора, уменьшение экспрессии тромбомодулина на поверхности клеток и увеличение экспрессии молекул адгезии 1.

Метаболизм гомоцистеина
Метаболизм гомоцистеина.
Обмен гомоцистеина может осуществляться за счет реметилирования метионина (реакции, для которой нужно участие метионинсинтазы и кофактора, витамина В12) или вследствие транссульфурирования с образованием цистеина после соединения с серином и образования цистатионина посредством реакции, катализируемой цистатионин-β-синтазой (CpS), за которой следует гидролиз под действием γ-цистатионазы до цистеина и α-кетобутирата.
Для обоих этапов транссульфурирования необходимо присутствие витамина В6 в качестве кофактора. В печени также происходит реметилирование с участием бетаина в качестве донора метиловой группы (на рисунке не показано). Метилтетрагидрофолат образуется после восстановления 5,10-метилентетрагидрофолата (5,10-МТГФ) в реакции, катализируемой метилентетрагидрофолатредуктазой (МТГФР).
При мутациях генов этих ферментов (голубой цвет) возможно увеличение рискатромбообразования. Витамины, которые используют для лечения (В12 и В6), обозначены красным цветом. ТГФ — тетрагидрофолат.

Поскольку значительное повышение уровня гомоцистеина достоверно ассоциируется с атеросклерозом и тромбозами, оценивали значение менее существенного уровня гомоцистеинемии. Мягкая (16-24 мкмоль/л) и умеренная (25-100 мкмоль/л) гипергомоцистеинемия обычно является следствием мутации гена фермента МТГФР и/или приобретенного дефицита витамина В12, фолиевой кислоты или витамина В6„ являющихся кофакторами в процессе метаболизма гомоцистеина. Проспективные исследования не выявили связи гипергомоцистеинемии с поражением сосудов атеросклеротического генеза, а метаанализ проспективных исследований в лучшем случае обнаруживал слабую связь.

При оценке риска венозных тромбоэмболий с помощью нескольких метаанализов выявили лишь умеренную связь у пациентов с повышенным уровнем гомоцистеина натощак. Хотя мутации гена фермента МТГФР, приводящие к повышению концентрации гомоцистеина, встречаются часто, именно уровень гомоцистеина в плазме натощак, а не сама специфическая мутация коррелирует с увеличенным риском тромбозов. Во многих небольших исследованиях, оценивавших ФР тромбофилий, было отмечено, что повышенный уровень гомоцистеина способствует дополнительному увеличению риска тромбозов у лиц, имеющих другие причины тромбофилий.

Повышенный уровень гомоцистеина в плазме, как правило, может быть скорригирован применением витаминов, главным образом фолиевой кислоты. Однако в двух недавно опубликованных исследованиях не было обнаружено уменьшения числа сердечно-сосудистых событий (СССоб) у больных с высоким риском и у пациентов, перенесших ИМ, получавших в течение 5 лет и 40 мес фолиевую кислоту, витамин В6 и витамин В12, по сравнению с плацебо. Терапия витаминами приводила к снижению уровня гомоцистеина в плазме, но не уменьшала количество конечных точек. Еще в одном проспективном исследовании ни один из режимов тройной терапии витаминами не способствовал вторичной профилактике инсульта, несмотря на дозозависимое снижение уровня гомоцистеина. Отсутствие доказанных благоприятных клинических эффектов на фоне применения витаминов у больных с сосудистыми заболеваниями свидетельствует о том, что теория, в основе которой лежит уровень гомоцистеина, ошибочна или терапия витаминами обладает нежелательными эффектами, нивелирующими положительное влияние снижения уровня гомоцистеина.

е) Другие наследственные тромбофилии. Повышение уровней прокоагулянтов может способствовать увеличению риска тромбозов. В частности, отмечена связь с повышенным уровнем фактора VIII, который может передаваться по наследству и способствовать увеличению риска венозных тромбоэмболий в 5 раз (у пациентов с уровнем фактора VIII > 150 ЕД/дл по сравнению с лицами, имеющими уровень фактора VIII < 100 ЕД/дл). В качестве ФР тромбозов уровень фактора VIII не зависит от уровня фактора Willebrand. В одном из исследований было показано, что повышенный уровень фактора Willebrand увеличивает риск венозных тромбоэмболий независимо от уровня фактора VIII, тогда как в другом исследовании это не подтвердилось. Высокий уровень фактора VIII способствует увеличению риска рецидивов венозных тромбоэмболий, причем чем выше уровень фактора VIII, тем выше риск.

В одном из исследований было обнаружено увеличение вероятности рецидива тромбоэмболических событий в течение 2 лет на 37% у лиц с уровнем фактора VIII выше 90-го перцентиля нормального уровня.

Повышенный уровень фибриногена ассоциируется с увеличением риска атеротромбозов, но не венозных тромбоэмболий. Однако вероятно, что этот феномен отражает воспалительную реакцию, а наследственный фактор, определяющий повышенный уровень фибриногена, не имеет четкой связи с увеличенным риском тромбозов. Кроме того, снижение уровня фибриногена не приводит к уменьшению риска. Повышение уровня протромбина (фактора II), не связанное с мутацией G20210A, ассоциируется с увеличением риска тромбозов, аналогичным тому, которое наблюдается у лиц с мутацией гена протромбина G20210A. Повышение уровней факторов IX, XI и VII может иметь слабую связь с увеличением риска венозных тромбоэмболий. В настоящее время нет данных, за исключением фактора VIII, свидетельствующих в пользу того, что повышение уровней факторов коагуляции должно изменять тактику ведения пациентов с венозными тромбоэмболиями. В будущем, возможно, понадобится их определение при многофакторном подходе к оценке риска.

Пока необходимость такого подхода не доказана, определение этих факторов нельзя рекомендовать в рамках рутинного обследования пациентов с тромбофилией.

Наследственный дефицит кофактора II гепарина в настоящее время не относится к ФР тромбозов. Его рутинное определение не рекомендуется при обследовании больных с дефицитом кофактора II гепарина. Качественные дефекты фибриногена (дисфибриногенемии) обычно не ассоциируются с какими-либо клиническими проявлениями, хотя описаны случаи незначительных кровотечений, венозных и артериальных тромбозов. Эти дефекты наследуются по аутосомно-доминантному типу. Поскольку дисфибриногенемии, связанные с тромбозами, крайне редки, включение дисфибриногенемий в оценку тромбофилии не рекомендуется при рутинном обследовании. Низкий уровень ингибитора тканевого фактора ассоциируется с повышенным риском венозных тромбозов. Роль дефицита плазминогена, ранее относившегося к тромбофилиям, не была подтверждена при обследовании семей, имеющих этот дефект.

- Читать "Приобретенные тромбофилии: виды, причины, механизмы развития"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 28.2.2019

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.