Большинство случаев венозных тромбоэмболий хотя бы частично обусловлены приобретенными состояниями. Сам по себе возраст является ФР венозных тромбоэмболий, при этом у лиц старше 80 лет риск превышает таковой у детей младшего возраста в 100 раз (1/100 и 1/100 000 в год соответственно). Риск тромбозов при приобретенных состояниях, который оценивался в исследовании Leiden Trombophilia Study, приведен в таблице ниже.

Иммобилизация, хирургическое вмешательство и соблюдение постельного режима являются хорошо известными ФР тромбозов. Было показано, что на фоне госпитализации и домашнего сестринского ухода происходят около 60% новых случаев венозных тромбоэмболий. Разработаны критерии стратификации риска для госпитализированных пациентов и больных, перенесших хирургическое вмешательство, которые следует использовать для решения вопроса о проведении антикоагулянтной терапии в этих ситуациях.

Большую известность получил такой ФР венозных тромбоэмболий, как длительные авиаперелеты. По данным ряда исследований предполагается 2-3-кратное увеличение риска, особенно при длительных перелетах (более 5000 м или свыше 8 час). Во время одного из недавно проведенных исследований было установлено, что авиаперелет приводит к активации свертывающей системы (по данным определения комплекса тромбин-антитромбин), такие изменения не выявляются ни в контрольной группе, ни у пациентов с иммобилизацией. Этот эффект был наиболее выражен у женщин с фактором V и у тех, кто принимал оральные контрацептивы.

С тромбозами ассоциируются также злокачественные новообразования, которые всегда нужно исключать у пожилых пациентов, обратившихся за медицинской помощью по поводу венозных тромбозов, особенно в случаях идиопатических тромбозов при отсутствии отягощенной наследственности. Расширение объема обследования таких больных, помимо рекомендованного для исключения онкологических заболеваний в данной возрастной группе, не приводит к увеличению выживаемости. Тем не менее в рандомизированном исследовании SOMIT, в котором оценивали расширенный скрининг больных с идиопатическими венозными тромбоэмболиями по сравнению с рутинным медицинским обследованием, была продемонстрирована целесообразность выполнения КТ брюшной полости и тазовых органов в сочетании с маммографией и/или цитологическим исследованием мокроты или без последних.

У большинства пациентов с тромбозами и злокачественными новообразованиями отмечаются изменения, которые можно выявить при фи-зикальном обследовании либо при рутинных лабораторных или радиологических исследованиях. У больных с миелопролиферативными заболеваниями, особенно с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией, отмечается повышение риска венозных и артериальных тромбозов, поэтому полный анализ крови должен быть частью обследования при выявлении тромбофилии.

а) Гормональная терапия и беременность. Гормональная терапия ассоциируется с повышенным риском венозных тромбоэмболий, который существенно возрастает у женщин с тромбофилией. Прием оральных контрацептивов второго поколения и ЗГТ увеличивают риск тромбозов в 2-4 раза. Поскольку исходно риск венозных тромбоэмболий у женщин среднего возраста в 10 раз выше, чем у молодых, с началом гормональной терапии тромбозы возникают у них чаще. Оральные контрацептивы третьего поколения, содержащие меньшие дозы эстрогенов и различные прогестины, ассоциируются с двухкратным увеличением риска венозных тромбоэмболий по сравнению с препаратами второго поколения.

Использование контрацептивных пластырей предположительно приводит к более высокому риску тромбозов, чем применение пероральных препаратов. Оральные контрацептивы способствуют развитию заболеваний периферических артерий (ЗПА) и умеренному увеличению частоты ИМ. Патогенез тромбозов, связанных с применением гормональной терапии, неясен. Эстрогены оказывают разнообразное влияние на свертывающую систему, в т.ч. увеличивают уровни прокоагулянтов, уменьшают содержание свободного белка S и антитромбина, а также способствуют развитию приобретенной резистентности к белку С. Повышение фибринолитической активности, индуцируемое гормональными препаратами, не уравновешивает этот нрокоагулянтный эффект.

Беременность ассоциируется с 4-5-кратным увеличением числа венозных тромбоэмболий, причем максимальный риск приходится на первые 6 нед после родов. Частота венозных тромбоэмболий выше у женщин после 35 лет, с темным цветом кожи, а также у пациенток с другими ФР или осложнениями беременности. Большинство эпизодов тромбозов вен отмечается в области левой голени, при этом тромбозы левой подвздошной области встречаются нечасто. Риск венозных тромбоэмболий еще выше у женщин с тромбофилиями, однако профилактическое назначение антикоагулянтов в дородовом периоде не показано при отсутствии указаний в анамнезе на эпизоды тромбозов вен в прошлом, если только у женщины нет серьезной тромбофилии, например дефицита антитромбина, сочетанных аномалий и женщина не является гомозиготной по фактору V.

Препаратом выбора при венозных тромбоэмболиях во время беременности является НМГ, поскольку он не проникает в плацентарный кровоток и по сравнению с НФГ имеет более предсказуемый лозозависимый ответ, более длительный период полувыведения, меньший риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении и, по-видимому, меньший риск гепарин-индуцированного остеопороза.

б) Антифосфолипидный синдром (АФС). АФС диагностируют при характерном сочетании клинических и лабораторных изменений, в т.ч. повышенном риске тромбозов. Клиническая картина может включать необъяснимые венозные или артериальные тромбозы, заболеваемость во время беременности, в т.ч. привычное невынашивание и замедление развития плода, а также неврологические проявления. В редких случаях у больных АФС выявляют жизнеугрожающие симптомы со стороны различных органов, описываемые как катастрофический АФС.

Такое течение характеризуется быстрым развитием тромбозов с появлением дисфункции многих органов, диссеминированным тромбозом мелких сосудов и признаками системного воспалительного ответа с острым респираторным дистресс-синдромом.

Антифосфолипидный синдром (АФС) характеризуется наличием антител к некоторым фосфолипидам. Образование этих антител, главным образом к кардиолипину (антикардиолипиновые антитела), может быть индуцировано инфекцией или приемом лекарственных препаратов, но в такой ситуации наличие связи с тромбозами не доказано. Истинный АФС возникает, по-видимому, вследствие развития аутоиммунных реакций, которые могут быть не связаны с другими аутоиммунными процессами (первичный АФС). Если АФС ассоциируется с аутоиммунными заболеваниями, например с СКВ, тогда говорят о вторичном АФС.

Антитела, выявляемые у пациентов с этим синдромом, в действительности направлены не против самих фосфолипидов, а против белков, связывающих фосфолипиды. В большинстве случаев для положительной реакции на антикардиолипиновые антитела необходимо обнаружение β₂-гликопротеина 1. Этот белок в большом количестве содержится в плазме человека и бычьей плазме. При АФС могут быть также выявлены антитела к другим фосфолипидсвязывающим белкам, в основном к протромбину, но также и к белку С, белку S, аннексину V, ингибитору тканевого фактора. Роль этих аутоантител в патогенезе АФС изучена недостаточно. Обсуждаются два возможных механизма, посредством которых антифосфолипидные антитела способствуют развитию тромбозов: (1) взаимодействие с процессами антикоагуляции, в которых необходимо участие фосфолипидов, например активированного белка С или ингибитора тканевого фактора; (2) связывание с поверхностью клеток крови и сосудов, что приводит к активации клеток.

У пациентов с АФС возможно наличие антител (называемых волчаночными антикоагулянтами), которые вступают в реакцию только при проведении иммунологических проб и/или фосфолипидных тестов. Персистиро-вание антител к β₂-гликопротеину 1, вероятно, является лучшим предиктором тромбозов, чем наличие антител к протромбину, однако не доказано, что обнаружение антител к β₂-гликопротеину 1 улучшает диагностику АФС по сравнению с выявлением только антикардиолипиновых антител. Образование антител к протромбину не предотвращает превращение протромбина в тромбин, однако может привести к дефициту протромбина, что в редких случаях проявляется кровотечениями, тогда как для АФС характерна склонность к тромбозам.

Для обнаружения волчаночных ан тикоагулянтов используют различные лабораторные тесты, многие из которых были модифицированы, что сделало тесты более чувствительными к взаимодействию антител с фосфолипидами. В зависимости от активности волчаночных антикоагулянтов и используемых реагентов может отмечаться увеличение АЧТВ. Наиболее широко используют тест с разведенным ядом гадюки Рассела (dilute Russell's viper venom test, dRVVT). Положительный результат этого теста лучше других коррелирует с повышенным риском тромбозов. Если увеличение АЧТВ при dRVVT вызвано дефицитом факторов коагуляции, который может быть обусловлен патологией печени, недостатком витамина К или терапией варфарином, оно возвращается к норме после смешивания с нормальной плазмой, что свидетельствует о ложноположительном результате.

Гепарин действует как ингибитор, и АЧТВ при dRVVT не будет изменяться при смешивании с нормальной плазмой, также давая ложноположительный результат. Многие реагенты для dRVVT абсорбируют гепарин, что устраняет проблему. Тем не менее положительный результат у пациента, получающего терапию гепарином, следует подтвердить после отмены препарата. После лабораторного подтверждения наличия волчаночных антикоагулянтов нужно выявить увеличение АЧТВ с помощью фосфолипид-зависимых тестов, которые не изменяются после смешивания с контрольной плазмой, однако смешивание с соответствующим фосфолипидом прекращает реакции.

Частота артериальных и/или венозных тромбозов у больных с истинным АФС может достигать 70%, поэтому наличие АФС является показанием к длительной антикоагулянтной терапии. У пациентов с СКВ или ревматоидным артритом при постоянном присутствии антикардиолипиновых антител или волчаночных антикоагулянтов отмечается более высокая частота артериальных и венозных тромбозов. Результаты двух рандомизированных исследований подтвердили целесообразность поддержания целевого уровня MHO между 2 и 3 у пациентов с АФС и признаками артериальных или венозных тромбозов. Однако из обоих исследований были исключены пациенты с рецидивами в анамнезе на фоне приема варфарина.

Эффективность аспирина, по-видимому, аналогична эффективности назначения средних доз варфарина в отношении предупреждения рецидивов инсульта у пациентов с инсультом в анамнезе и однократным положительным тестом на антитела к фосфолипидам. Существует группа больных, у которых рецидивы венозных или артериальных тромбозов возникают, несмотря на назначение высоких доз антикоагулянтов. В такой ситуации необходим альтернативный подход к профилактике.

- Читать "Контроль лечения гепаринами и их побочные эффекты"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 28.2.2019