Потенциальные недостатки терапии нефракционированным гепарином (НФГ) зависят от процесса подавления антитромбином III активности тромбина, чувствительности к фактору 4 тромбоцитов, невозможности подавления активности тромбина, связанного с тромбом, различных реакций на терапию у разных больных, а также необходимости частого мониторинга показателя АЧТВ. В попытке преодолеть указанные проблемы терапии НФГ были разработаны новые антитромботические препараты.

а) Гирудин и бивалирудин. При изучении терапии прямыми ингибиторами тромбина, такими как гирудин и бивалирудин, в сравнении с применением нефракционированным гепарином (НФГ), который используют как дополнение к фибринолизу, снижения показателей смертности отмечено не было. При терапии прямыми ингибиторами тромбина вероятность повторного ИМ снижается на 25-30% по сравнению с таковой при лечении гепарином, но данный эффект наблюдается только во время терапии и уменьшается в несколько раз с течением времени. Необходимо также отметить, что применение и гирудина, и бивалирудина на фоне терапии фибринолитиками в сравнении с гепарином чаще вызывает массивные кровотечения.

б) Низкомолекулярные гепарины (НМГ). Низкомолекулярные гепарины (НМГ) имеют ряд преимуществ: стабильный антикоагулянтный эффект, высокую биодоступность, простой путь введения (подкожно), а также высокий коэффициент анги-Ха/анти-IIа, обеспечивающий блокаду коагуляции на ранних этапах, что, в свою очередь, приводит к значительному снижению образования тромбина. В сравнении с НФГ частота ранней (в пределах 60-90 мин) реперфузии инфаркт-связанной КА, диагностированной либо при выполнении КАГ, либо неинвазивным путем, не зависит от применения НМГ.

Тем не менее частота повторной окклюзии инфаркт-связанной КА, рецидива ИМ или возвратной ишемии при применении НМГ снижается.

В исследовании CREATE (Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation) изучали эффекты НМГ ревипарина в сравнении с плацебо у 15 570 больных ИМ, из которых 73% была выполнена ФЛТ (в основном нефибрин-специфичным препаратом). Первичной комбинированной конечной точкой были смерть, повторный ИМ или инсульт. В исследовании отмечено снижение частоты первичной конечной точки на 13% как в течение 7 сут (р = 0,005), так и в течение 30 сут (р = 0,001) при назначении ревипарина. В исследовании AMI-SK (Acute Myocardial Infarction-streptokinase) было показано, что эволюция сегмента ST при регистрации ЭКГ на 90-й и 180-й мин от начала лечения стрептокиназой, а также выявляемая при ангиографии проходимость артерии улучшились при назначении ревипарина по сравнению с плацебо.

Эти наблюдения легли в основу концепции необходимости назначения антитромбиновой терапии при выполнении фармакологической реперфузии, а также показали клиническую эффективность НМГ при ИМ↑ST.

В исследовании ASSENT-3 сравнивали терапию НФГ и эноксапарином — 30 мг в/в болюсно, далее подкожное (п/к) введение в дозе 1 мг/кг каждые 12 час до выписки из стационара. Комбинированная конечная точка включала смерть в течение 30 сут, повторный ИМ или развитие постинфарктной ишемии миокарда во время стационарного лечения. Было отмечено снижение конечной точки на 15,4% в группе НФГ и на 11,4% — в группе эноксапарина (ОР 0,74; 95% ДИ 0,63-0,87). Частота внутричерепного кровоизлияния была одинаковой (0,93% в группе НФГ vs 0,88% в группе эноксапарина, р = 0,98). В исследовании ASSENT-3 PLUS также сравнивали НФГ с эноксапарином, но терапию начинали на догоспитальном этапе.

Комбинированная конечная точка включала смерть в течение 30 сут, развитие повторного ИМ или постинфарктной ишемии миокарда во время стационарного лечения. Было отмечено снижение конечной точки на 17,4% в группе НФГ и на 14,2% — в группе эноксапарина (р = 0,08). Представляют интерес данные об увеличении частоты внутричерепных кровоизлияний в исследовании ASSENT-3 PLUS в группе пациентов, получавших эноксапарин, по сравнению с группой НФГ (2,2% vs 1%, р = 0,05). Увеличение частоты кровоизлияний в исследовании ASSENT-3 PLUS было преимущественно среди пациентов > 75 лет (0,8% в группе НФГ vs 6,7% в группе эноксапарина, р = 0,01).

В двойном слепом контролируемом исследовании ExTRACT-TIMI-25 (Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment-Thrombolysis in Myocardial Infarction) изучали гипотезу, что назначение эноксапарина в течение периода госпитализации более эффективно, чем стандартная схема лечения НФГ через 48 час после фибринолиза. Терапию эноксапарином подбирали с учетом возраста пациента и состояния функции почек.

Пациентам < 75 лет эноксапарин (или соответствующее плацебо) назначали в стандартной дозе — 30 мг в/в болюсом, далее через 15 мин п/к в дозе 1 мг/кг с поддерживающими дозами каждые 12 час. Пациентам в возрасте > 75 лет в/в болюс не вводили, доза п/к инъекции была уменьшена до 0,75 мг/кг с поддерживающими дозами каждые 12 час.

Первичная конечная точка (смерть или развитие повторного ИМ в течение 30 сут) была зарегистрирована у 12% больных в группе НФГ и у 9,9% — в группе эноксапарина (снижение относительного риска на 17%, р < 0,001). Нефатальный ИМ зарегистрирован у 4,5% пациентов, получавших НФГ, и у 3% — в группе эноксапарина (снижение относительного риска на 33%, р < 0,001).

Умерло 7,5% пациентов в группе НФГ и 6,9% -- в группе эноксапарина (р = 0,11). Комбинированная конечная точка (смерть, нефатальный ИМ или срочная реваскуляризация) была зарегистрирована у 14,5% больных, находившихся на терапии НФГ, и у 11,7% — в группе эноксапарина (р < 0,001); частота массивных кровотечений составила 1,4 и 2,1% соответственно (р < 0,001).

Комбинированная конечная точка, включавшая все случаи смерти и пефагальных внутричерепных кровоизлияний (показатель чистой клинической пользы), отмечена у 12,2% пациентов, получавших НФГ, и у 10,1% — в группе энокса-парипа (р < 0,001).

в) Антагонисты фактора Xa. В исследовании OASIS-6 (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) оценивали эффективность селективного ингибитора фактора Ха фондапаринукса (2,5 мг п/к) у 12 092 пациентов с ИМ↑ST.

Дизайн исследования предусматривал сравнение терапии фондапаринуксом в течение 8 сут с применением плацебо у пациентов, которым не показано назначение НФГ (1-я ветвь исследования), а также сравнение с пациентами, которым по назначению врача вводили НФГ в течение 48 час (2-я ветвь исследования). Первичная конечная точка, включавшая все случаи смерти и рецидивов ИМ, наблюдалась у 14% больных в группе плацебо и у 11,2% — в группе фондапаринукса (1-я ветвь исследования) (ОР 0,79; ДИ 0,68-0,92), а также у 8,7% получавших гепарин и у 8,3% получавших фондапаринукс (ОР 0,96; ДИ 0,81-1,13).

Таким образом, было доказано, что фондапаринукс более эффективен, чем плацебо (1-я ветвь исследования), однако показал схожие результаты с терапией НФГ (2-я ветвь исследования). Исходы у пациентов во 2-й ветви исследования, получавших фондапаринукс, которым была выполнена ЧКВ, были немного хуже, чем у пациентов, находившихся на терапии гепарином, что, вероятно, было обусловлено повышенным риском тромбоза катетера, который возможен, если фондапаринукс назначают без дополнительного применения другого антитромбинового средства, обладающего активностью против фактора IIа.

Острые кровоизлияния в течение 9 сут наблюдались у 1,3% пациентов в группе контроля и у 1% — в группе фондапаринукса (р = 0,13).

- Читать "Советы по проведению антитромбиновой терапии"

1. Советы по фибринолитической терапии
2. Катетерная и химическая реперфузия при инфаркте миокарда
3. Выбор метода реперфузия при инфаркте миокарда
4. Антитромбиновая терапия при инфаркте миокарда
5. Новые антитромботические препараты
6. Советы по проведению антитромбиновой терапии
7. Антитромбоцитарная терапия при инфаркте миокарда
8. Советы по проведению антитромбоцитарной терапии
9. Схема лечения инфаркта миокарда в стационаре (отделении для коронарных больных)
10. Бета-адреноблокаторы в лечении инфаркта миокарда