а) Патогенез и клиника инфекции. Патогенез инфекционного процесса, инициированного H.pylori, складывается из нескольких этапов, сменяющих друг друга по мере развития бактериальной популяции, взаимодействующей с системой коррекции гомеостаза организма-хозяина. Кроме того, направление патогенеза во многом определяется cagA-статусом инфицирующего штамма.

Бактериальные клетки Н. pylori, тем или иным путем проникшие в просвет желудка, оказываются в чрезвычайно агрессивной — вязкой, сильнокислой и протеолитически активной — среде. Повреждающему действию желудочного содержимого Н. pylori успешно противостоит благодаря наличию у него нескольких механизмов протекции. Муциназа, например, гидролизует муцин, адгезированный к ЛПС, что приводит к снижению вязкости окружающей среды, разнообразные протеазы гидролизуют пепсин, что снижает протеолитическую активность среды. Уреаза выполняет функцию наиболее активного ацидопротектора: в результате гидролиза мочевины с образованием аммония вблизи бактериальных клеток возникает локальное защелачивание. Мочевина, образующаяся в кровяном русле из гемина, пропотевает сквозь стенки капилляров слизистой оболочки желудка и в избытке присутствует в желудочном содержимом.

Таким образом, в непосредственной близости от бактериальных клеток формируется зона комфортного для них существования — некая ограниченная по объему область с близким к нейтральному значением pH, относительно низкой вязкостью и сниженной протеолитической активностью. Протяженность этой области в пространстве не слишком большая, во всяком случае, дистальная часть жгутиков лежит за ее пределами, и защитную функцию этой их части выполняет жгутиковый чехол, материал которого богат ацидорезистентными липидами. Кроме того, в условиях кислотного стресса в наружной мембране бактериальных клеток и чехле их жгутиков резко возрастает содержание шаперонов, обладающих повышенной ацидорезистент-ностью.

Очевидно, направление вектора движения бактериальных клеток в подобных условиях определяется их хемо-, муко- и вискотаксисом: они устремляются в сторону эпителиального пласта, достигнув которого, адгезируют к апикальной поверхности клеток поверхностного столбчатого эпителия слизистой оболочки желудка.

Адгезия носит строго избирательный характер: рецепторами к адгезинам Н. pylori являются исключительно эпителиоциты вышеназванного типа. Среди многочисленных адгезинов H.pylori доминирующая роль принадлежит адгезинам BabA и BabB, во многом определяющим эффективность установления тесного контакта между бактериальной и эпителиальной клетками, когда их наружная и цитоплазматическая мембраны сближаются до расстояния, не превышающего 6 нм. Немаловажную роль играет и адгезия клеток Н. pylori к молекулам межклеточного матрикса: в условиях тесного контакта последние эффективно разрушаются бактериальными протеазами, что приводит к разрушению межклеточных промежутков и интерцеллюлярному распространению Н. pylori вплоть до проникновения в подслизистый слой.

Наконец, адгезия к эпителиоцитам помогает клеткам Н. pylori противостоять перистальтике, а адгезия к молекулам матрикса — элиминации из желудка в массе спущенного эпителия.

Небольшой части клеток популяции Н. pylori удается проникнуть в цитоплазму эпителиоцитов. Хотя Н. pylori и лишен истинных инвазинов, адгезия отдельной бактериальной клетки к отдельному эпителиоциту может оказаться столь выраженной, что она оказывается захваченной в результате смыкания вокруг себя цитоплазматических выростов эукариотической клетки, напоминающих псевдоподии фагоцитов (непрофессионалный фагоцитоз).

Именно адгезия позволяет колонизировать экологическую нишу, поддерживать персистенцию в ней бактериальной популяции и оказывать собственно повреждающее действие на слизистую оболочку желудка.

В условиях тесного контакта в полной мере проявляется прямое токсическое действие на эпителиоциты иона аммония — продукта гидролиза мочевины. Результатом токсического действия аммония на париетальные клетки желез желудка становится резкое снижение секреции хлористоводородной кислоты, приводящее к гипохлоргидрии. Подслизистый слой слизистой оболочки желудка инфильтрируется нейтрофилами, привлеченными уреазой, и формируется острый хеликобактерный гастрит.

Описанные механизмы протекции Н. pylori достаточно эффективны, однако они способны обеспечить популяции, проникшей в просвет желудка, лишь частичное выживание. Погибшая часть бактериальной популяции повергается немедленному разрушению с освобождением многочисленных компонентов бактериальной клетки — уреазы, прочих ферментов, белков наружной мембраны, ЛИС и т.д. Освободившиеся компоненты, большинство из которых обладает способностью индуцировать воспалительную реакцию, всасываются в подслизистый слой. Здесь уреаза и ЛПС выступают в роли аттрактантов, привлекающих нейтрофилы, моноциты и лимфоциты, инфильтрирующих слизистую оболочку желудка, формируя, тем самым, морфологическую картину хронического гастрита. ЛПС не только привлекает макрофаги, но и вместе с белком, активирующим макрофаги (HP - МР1), стимулирует их к секреции разнообразных цитокинов: воспалительного белка макрофагов (MIP-1α), интерлейкинов 8 (IL-8) и 1а (IL-1α), фактора некроза опухоли (TNFα). Кроме того, ЛПС стимулирует секрецию моноцитами 1L-8, белка, активирующего нейтрофилы эпителия (ENA-78) и белка, активирующего хемотаксис моноцитов (МСР-1), иными словами, происходит нарастание интенсивности воспалительной реакции.

В изобилии накапливающиеся в слизистой оболочке желудка биологически активные вещества оказывают влияние на желудочную секрецию. Так, они стимулируют эндокринные G-клетки желез желудка к усилению продукции гастрина — индуктора продукции хлористоводородной кислоты париетальными клетками. Влияние на эндокринные D-клетки желудочных желез, продуцирующих ингибитор секреции соматостатин, напротив, угнетается, что еще более усиливает кислотопродукцию. Кроме того, некоторые цитокины стимулируют пролиферацию париетальных клеток, приводящую к увеличению их числа в желудочных железах.

Безусловно, большинство клеток, инфильтрирующих слизистую оболочку желудка, способно к активному фагоцитозу. Они фагоцитируют как компоненты разрушенных бактериальных клеток, всасывающихся в подслизистый слой, так и цельные клетки H. pylori, которые проникают сюда через локальные повреждения эпителиального пласта, возникающие в результате как прямого токсического воздействия на него, так и действия комплемента, активированного ЛПС Н. pylori альтернативным путем. Фагоцитированные нейтрофилами бактериальные клетки стимулируют своих хозяев к окислительному взрыву — выбросу токсичных активных форм кислорода, усугубляющих повреждение эпителия желудка. Поскольку и бактериальные клетки Н. pylori, и их компоненты обладают антигенной специфичностью, фагоцитоз их моноцитами фактически является первичной антигенной стимуляцией.

Легко согласиться с утверждением, что рассмотренная нами последовательность событий в равной мере относится к штаммам с различным cagA-статусом. Между тем, именно cagA-статус штамма играет определяющую роль в выборе направления развития событий, возникающих немедленно после достижения бактериальными клетками Н. pylori поверхности эпителиального пласта.

В условиях сформировавшегося в результате адгезии тесного контакта бактериальной и эпителиальной клеток становится возможным их взаимное индуцирующее влияние. Адгезия стимулирует бактериальные клетки cagA+-штаммов Н. pylori к ускорению синтеза вакуолизирующего токсина, CagA-белка и его аналогов, белков аппарата секреции IV типа, а также к сборке самого аппарата. Проникшие в цитозоль эпителиоцитов CagA-белок и продукты генов iceA и picB активируют ядерный фактор NF-kB, стимулирующий, в свою очередь, синтез и секрецию в подслизистый слой IL-8 — мощнейшего индуктора воспаления. При этом количество индуцированного CagA-белком IL-8 значительно превосходит таковое, индуцированное прочими рассмотренными выше индукторами, т.е. воспаление приобретает значительно более выраженный характер.

Не остается в стороне и вакуолизирующий цитотоксин: тесный контакт бактериальной и эпителиальной клеток обеспечивает ему беспрепятственное проникновение (транслокацию) в цитозоль эпителиоцитов, формирование в нем вакуолей, приводящее к гибели клеток, их десквамации и возникновению дефекта эпителиального пласта.

Штаммы cagA+ Н. pylori способны не только к индукции более выраженного воспаления, нежели штаммы cagA-, их влияние на кислотообразующую функцию желудка также оказывается более значительным. В избытке образующаяся хлористоводородная кислота сбрасывается в двенадцатиперстную кишку значительно чаще, нежели это происходит в физиологических условиях существования. Прямым следствием избыточного влияния кислоты на эпителий луковицы двенадцатиперстной кишки становится его метаплазия по желудочному типу с формированием на апикальной поверхности эпителиоцитов рецепторов к адгезинам Н. pylori. Последний незамедлительно колонизирует новую экологическую нишу со всеми вытекающими отсюда последствиями для организма-хозяина — формированием воспаления и зачастую изъязвления, поскольку метаплазированный по желудочному типу эпителий луковицы двенадцатиперстной кишки обладает несравненно более низкой резистентностью к повреждающему действию вауолизирующего токсина, нежели слизистая оболочка желудка.

Рассмотренная нами последовательность событий вполне соответствует картине инфекционного процесса: непродолжительное острое воспаление, характеризующееся миграцией нейтрофилов, гипохлоргидрией и накоплением антихеликобактерных IgM, сменяется активным хроническим воспалением, характеризующимся инфильтрацией подслизистого слоя нейтрофилами, моноцитами и лимфоцитами, гиперхлоргидрией и накоплением антихеликобактерных IgG и IgA. Вполне очевидно, что в возникновении и развитии описанного выше инфекционного процесса решающая роль принадлежит Н. pylori — типичной бактерии, по родовому названию которой получил название и сам инфекционный процесс. Таким образом, хеликобактериоз — это инфекционный процесс, инициированный Н. pylori, суть которого составляет динамическое кумулятивное взаимодействие факторов патогенности бактериальной популяции и системы коррекции гомеостаза организма-хозяина.

Рассмотренные выше генотипические и фенотипические особенности Н. pylori позволяют в самых общих чертах рассмотреть возможные направления развития хеликобактериоза. Как cagA+-, так и cagA -штаммы Н. pylori способны индуцировать образование хронического поверхностного активного гастрита разной степени выраженности (более выраженного — в первом, и менее выраженного — во втором случае). Зачастую cagA+-штаммы Н. pylori стимулируют столь выраженную гиперхлоргидрию и оказывают столь интенсивное токсическое влияние на слизистую оболочку, что хронический гастрит сменяется язвенной болезнью желудка либо двенадцатиперстной кишки, вовлеченной в патологический процесс в результате метапластической трансформации своего эпителия. (Грозные осложнения язвенной болезни, связанные с возникновением риска для жизни, — перфорация и кровотечение здесь не рассматриваются, поскольку Н. pylori имеет к ним лишь косвенное отношение.) Влияние же cagA -штаммов Н. pylori может оставаться умеренным на протяжении многих лет и заключаться в наличии хронического гастрита, зачастую не манифестирующегося клинически. С другой стороны, направление развития хеликобактериоза определяется антигенным спектром того или иного штамма и характером иммунного ответа хозяина.

В случаях возникновения напряженного гуморального ответа на антигены Н. pylori, имеющие сходство в строении с антигенами слизистой оболочки желудка, в патогенез хеликобактериоза включается дополнительная составляющая: перекрестное взаимодействие антихеликобактерных антител с эпителиоцитами неизбежно приведет к атрофии слизистой оболочки и формированию хронического атрофического гастрита. Отсутствие Н. pylori в атрофированной слизистой оболочке желудка вполне объяснимо: вместе с клетками столбчатого поверхностного эпителия слизистая оболочка утрачивает и рецепторы адгезии Н. pylori, что и приводит к элиминации его популяции из желудка. Весьма часто при хроническом атрофическом гастрите, неизбежно связанным с ахлоргидрией, возникает кишечная метаплазия эпителия — предраковое состояние, в ряде случаев переходящее в аденокарциному. Механизм возникновения лимфопролиферативного рака желудка (МALT-лимфомы) рассмотрен нами ниже.

Таким образом, направление развития хеликобактериоза определяется, во-первых, cagA-статусом инфицирующего штамма Н. pylori; во-вторых, наличием у него антигенов, сходных но строению с антигенами слизистой оболочки желудка и обладающих достаточной иммуногенностью. Не менее важную роль играет состояние как системы нейрогуморальной регуляции кислотообразующей функции желудка, так и системы естественной резистентности организма-хозяина.

б) Иммунитет к хеликобактер пилори (H. pylori). Описанная выше первичная антигенная стимуляция в равной мере присуща cagA+- и cagA--штаммам Н. pylori. Фагоцитоз интактных бактериальных клеток и их фрагментов антиген-нрезентирующими клетками приводит к формированию иммунного ответа по механизму трехклеточной кооперации. Гуморальный иммунный ответ реализуется в форме антихеликобактерных антител нескольких изотипов: на стадии острого и начальном этапе хронического гастрита в крови накапливаются IgM, по мере развития событий сменяющийся IgG и IgA, выселяющимися на поверхность эпителиального пласта желудка. IgA достигает просвета желудка посредством активной транслокации сквозь цитоплазму эпителиоцитов в базально-апикальном направлении, сопровождающейся димеризацией и присоединением секреторного (s) компонента, — трансформацией в sIgA. В противоположность ему, IgG выселяется в просвет желудка сквозь множественные дефекты эпителиального пласта. Как немедленно связывающийся с апикальной поверхностью эпителиоцитов sIgA, так и свободно распределяющийся по слою слизи IgG взаимодействуют со жгутиковыми и соматическими поверхностными антигенами клеток Н. pylori.

Это взаимодействие приводит к опсонизации бактериальных клеток с повышением эффективности фагоцитоза, их иммобилизации, агглютинации и последующей элиминации посредством перистальтики, как в виде агрегатов собственно бактериальных клеток, так и в комплексе со спущенными эпителиоцитами.

Противохеликобактерный иммунитет отличается низкой протективностью — не обеспечивает самопроизвольной элиминации Н. pylori из колонизированной им экологической ниши. Одной из причин низкой протективности является способность Н. pylori к эффективному уклонению от антибактериального действия антител: высокоиммуногенные эпитопы флагеллина жгутиков экранированы от антител жгутиковым чехлом, вакуолизирующий цитотоксин обладает некоторой sIgA-протеазной активностью, мимикрировавший под Lewis^x- и Lewis^y-антигены ЛПС вовсе не стимулирует антителообразования. Однако важнейшей причиной низкой протективности несомненно является низкая напряженность противохеликобактерного иммунного ответа, обусловленная способностью Н. pylori нарушать естественный для большинства бактериальных инфекций слизистых покровов баланс субпопуляций Т-хелперов, складывающийся в процессе формирования иммунного ответа. Так, в процесс трехклеточной кооперации по неизвестным причинам оказываются вовлеченными преимущественно Тh1-лимфоциты, но не Th2-лимфоциты, стимулирующие накопление sIgA, в необходимых для элиминации популяции H.pylori естественным путем количествах.

Наличие в популяции IgG-пулов антител к поринам и шаперонам, обладающих высокой степенью гомологии с белками мембран эпителиоцитов, приводит к формированию перекрестных взаимодействий с последними, к примеру, с антигенами канальцев париетальных клеток. Следствием взаимодействия подобного рода, возможно, является прогрессирующая атрофия эпителия слизистой оболочки желудка и метаплазия его по тому или иному типу.

В крайне редких случаях cagA+-штаммы H.pylori способны индуцировать неконтролируемую пролиферацию В-лимфоцитов, происходящих из ассоциированной со слизистой лимфоидной ткани — так называемой MALT (аббревиатура английского названия «mucosa associated lymphoid tissue»). В подобных случаях в слизистой оболочке желудка формируется лимфома, обладающая всеми признаками злокачественного роста, а в крови накапливается ощутимый избыток антихеликобактерных антител.

- Читать далее "Эпидемиология хеликобактер пилори (H. pylori)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 11.1.2020