Эффективность клопидогрела при нестабильной стенокардии
Клопидогрел — производное тиенопиридина — ингибирует агрегацию тромбоцитов, увеличивает время кровотечения и уменьшает вязкость крови, препятствуя воздействию АДФ на рецепторы тромбоцитов.
Этот эффект достигается за счет антиагрегантного действия клопидогрела, препятствующего связыванию АДФ с рецепторами тромбоцитов, особенно Р2Y12-рецепторами. Блокада этих рецепторов не только препятствует АДФ-индуцированной активации и последующей агрегации тромбоцитов, но и снижает активацию тромбоцитов другими стимулирующими факторами (например, фактором Willebrand).
Поскольку Р2Y12-рецепторы являются частью общего усиления активации тромбоцитов, представляется, что ингибирование этих рецепторов имеет более широкий эффект в уменьшении активации тромбоцитов, чем ингибирование только АДФ-индуцированной агрегации.
Клопидогрел не дает гематологических осложнений, имевшихся у тиклопидина, первого препарата в этом классе, и в клинических исследованиях кропидогрел не увеличивал число случаев нейтропении или тромботической тромбоцитопенической пурпуры по сравнению с монотерапией аспирином. При добавлении к аспирину клопидогрел так же эффективен, как и тиклопидин, в предотвращении тромбозов стентов.
Добавление клопидогрела к аспирину пациентам с НС/ИМ↓ST было изучено в исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to prevent Recurrent Events), в котором пациенты принимали аспирин (7-325 мг), НФГ либо НМГ и в котором были использованы и другие стандартные методы лечения. Пациенты были рандомизированы с нагрузочной дозой клопидогрела 300 мг и поддерживающей дозой 75 мг/сут. Комбинация клопидогрела и аспирина обеспечила снижение показателей сердечно-сосудистой смерти, ИМ или МИ на 20% по сравнению с одним аспирином в популяциях пациентов с HC/ИМ↓ST низкого и высокого риска. Положительный эффект был отмечен до 24 час с кривыми Kaplan-Meier, отклоняющимися только через 2 час.
Более того, в ходе исследования положительный эффект сохранялся на протяжении 1 года лечения. Польза применения до ЧКВ отмечена сокращением сердечных событий в течение 30 сут и 1 года на 31%.
Предварительное назначение клопидогрела в метаанализе 3 исследований показало высокозначимое снижение риска смерти или ИМ после ЧКВ на 29% но сравнению с лечением без предварительного назначения препарата. Существенные преимущества клопидогрела отмечали как в сочетании с ингибиторами ГП IIb/IIIа, так и без них. Это привело к появлению в руководстве ACC/AHA/SCAI (Society for Cardiovascular Angiography) по ЧКВ 2005 г. рекомендаций (класс I, уровень доказательств А) по предварительному назначению клопидогрела. В этом руководстве указаны преимущества назначения клопидогрела как можно раньше пациентам с НС/ИМ↓ST, особенно перед любой запланированной катетеризацией и возможным ЧКВ.
У пациентов, перенесших коронарное шунтирование (КШ), которые получали клопидогрел в течение 5 сут после вмешательства, был высокий риск массивного кровотечения (9,5% vs 6,2%), что заставило АСС/АНА рекомендовать отмену клопидогрела по возможности минимум за 5 сут до вмешательства. В связи с этим появились две основные стратегии начальной терапии клопидогрелом: (1) начать прием клопидогрела во время госпитализации; (2) отсрочить прием препарата до окончания КАГ, затем применить лекарство «на столе», если ЧКВ выполнено (или сразу после, если лечение без реваскуляризации).
ДИ — доверительный интервал; ИМ — инфаркт миокарда; ОР — относительный риск; СССм — сердечно-сосудистая смертность.
Стратегия раннего назначения имеет определенные преимущества:
(1) уменьшается количество ранних ишемических событий;
(2) обеспечиваются преимущества предварительного назначения перед ЧКВ, но за счет абсолютного увеличения на 3,5% кровотечений, которые происходят у 10% пациентов, подвергаемых КШ.
Интересно, что у пациентов, которым выполняли коронарное шунтирование (КШ), было преимущество по абсолютному сокращению на 3,5% случаев сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта по сравнению с пациентами, которые получали только аспирин в дооперационном периоде. На основании данных исследований можно считать, что на каждую 1000 пациентов с HC/ИМ↓ST при относительно раннем назначении клопидогрела будут предотвращены 10-12 летальных исходов, ИМ или МИ по сравнению с отсроченным назначением клопидогрела, но будет возможен 1 случай массивного кровотечения. Таким образом, хотя риск кровотечения существует, общее отношение польза-риск поддерживает стратегию раннего назначения клопидогрела.
При HC/ИМ↓ST начальная нагрузочная доза клопидогрела должна быть 300 мг, поддерживающая — 75 мг/сут. Назначение только поддерживающей дозы 75 мг/сут будет способствовать достижению целевого уровня ингибирования тромбоцитов только через 3-5 суг, тогда как при нагрузочной дозе 300 мг эффективное ингибирование тромбоцитов будет достигнуто в пределах 4-6 час. При назначении нагрузочной дозы 600 мг устойчивый уровень ингибирования тромбоцитов будет достигут уже через 2 час.
В нескольких исследованиях ЧКВ сравнивали дозы 300 и 600 мг. В исследовании 254 пациентов, подвергшихся ЧКВ, которым за 4-8 час до вмешательства назначали нагрузочную дозу 600 мг, была значительно более низкая частота основных сердечно-сосудистых событий (СССоб).
Как и в случае с аспирином, в нескольких исследованиях были выявлены резистентные и слабо реагирующие на клопидогрел пациенты. В нескольких небольших исследованиях обнаружено небольшое количество пациентов с более высокой частотой повторных сердечно-сосудистых событий (СССоб). В некоторых группах изучали реакцию тромбоцитов, используя методы оценки агрегации тромбоцитов или экспресс-диагностики и увеличения дозы клопидогрела у резистентных и слабо реагирующих пациентов.
Такой подход был отражен в руководстве ACC/AHA/SCAI по ЧКВ 2005 г. в рекомендациях по ЧКВ при повышенном риске. Однако отдаленные результаты лечения пациентов в соответствии с этой стратегией в настоящее время недоступны. Полученные данные поддерживают интерес к разработке новых препаратов этого класса, блокирующих Р2Y12-рецепторы, что поможет достичь более высокого уровня ингибирования тромбоцитов. Баланс эффективности и безопасности этих новых препаратов оценивают в проспективных клинических исследованиях.
CLARITY — Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy; CREDO — Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation;
CURE — Clopidogrel in Unstable Angina to prevent Recurrent Events;
PCI — percutaneous coronary intervention; ДИ — доверительный интервал; н/д — нет данных; ОШ — отношение шансов.
- Читать "Ингибиторы гликопротеина (абциксимаб, эптифибатид и тирофибан) при нестабильной стенокардии"
Оглавление темы "Нестабильная стенокардия.":- Анализы и ангиография при нестабильной стенокардии
- Стратификация риска нестабильной стенокардии. Методы оценки
- Лекарства для лечения нестабильной стенокардии
- Эффективность аспирина при нестабильной стенокардии
- Эффективность клопидогрела при нестабильной стенокардии
- Ингибиторы гликопротеина (абциксимаб, эптифибатид и тирофибан) при нестабильной стенокардии
- Гепарин при нестабильной стенокардии
- Фондапаринукс при нестабильной стенокардии
- Прямые ингибиторы тромбина при нестабильной стенокардии
- Варфарин при нестабильной стенокардии