Антибактериальные препараты разделяют на антибиотики — вещества природного происхождения или продукты их химической модификации и химиопрепараты — полностью синтетические соединения, не имеющие аналогов в живой природе. Классификация антибактериальных препаратов основана на их химической структуре и механизмах действия.

Основным элементом химической структуры антибиотиков этой группы, определяющим их антимикробную активность, является бета-лактамное кольцо. Классификация бета-лактамных антибиотиков, спектр их антибактериальной активности приведены в таблицах ниже.

а) Механизмы действия бета-лактамных антибиотиков и устойчивости к ним. Бета-лактамные антибиотики обладают общим механизмом действия на микробную клетку — подавление синтеза пептидогликана путем ингибиции ферментов транс- и карбоксипептидаз. Благодаря способности связываться с пенициллином эти ферменты получили название пенициллинсвязывающих белков (ПСБ).

Устойчивость к бета-лактамным антибиотикам опосредуется следующими механизмами:
— продукцией микроорганизмами ферментов (бета-лактамаз), гидролизующих бета-лактамное кольцо;
— появлением ПСБ со сниженной аффинностью к бета-лактамным антибиотикам;
— активным выведением антибиотиков из микробной клетки;
— нарушением проницаемости внешней мембраны микробной клетки.

б) Бета-лактамазы. Все известные в настоящее время бета-лактамазы делят на 4 молекулярных класса, в пределах которых ферменты характеризуются общностью свойств и определенной аминокислотной гомологией. Бета-лактамазы классов А, С и D относятся к ферментам «серинового» типа (по аминокислоте, находящейся в активном центре фермента). Ферменты класса В относятся к металло-энзимам, поскольку в качестве ко-фермента в них присутствует атом цинка.

С практической точки зрения при характеристике бета-лактамаз необходимо учитывать несколько параметров:
- субстратную специфичность (способность гидролизовать отдельные бета-лактамные антибиотики);
- чувствительность к действию ингибиторов (клавулановой кислоте, сульбактаму и тазобактаму);
- локализацию гена (плазмидная или хромосомная).

В сокращенном виде классификация бета-лактамаз представлена в таблице ниже.

В таблице наглядно показано разнообразие бета-лактамаз. Среди этих ферментов особое внимание в настоящее время уделяется бета-лактамазам широкого и расширенного спектра (БЛРС). Как следует из названий, эти ферменты различаются по способности разрушать отдельные бета-лакгамные антибиотики.

Если ферменты широкого спектра гидролизуют природные и полусинтетические пениниллины, цефалоспорины I поколения, то БЛРС —природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I—III и частично IV поколения.

В настоящее время общепризнано, что штаммы Е. coli и Klebsiela spp., продуцирующие БЛРС, необходимо рассматривать как устойчивые к пенициллинам, цефалоспоринам и азтреонаму независимо от конкретных результатов лабораторной оценки антибиотикочувствительности.

в) ПСБ со сниженной аффинностью к бета-лактамным антибиотикам могут появляться в результате двух процессов:
— изменений в собственном геноме микроорганизмов (мутаций, инсерций, де-леций и т.д.), приводящих к аминокислотным заменам;
— приобретения в результате сложных процессов генов дополнительных ПСБ, не свойственных для данного вида микроорганизмов.

Снижение аффинности ПСБ к бета-лактамным антибиотикам приводит к повышению минимальной подавляющей концентрации видимого роста (МПК) антибиотиков, но далеко не всегда сопровождается появлением клинически значимой устойчивости. Так, повышение МПК пенициллина в отношении S. pneumoniae до 2,0 мкг/мл не приводит к неудачам лечения этим антибиотиком.

ПСБ со сниженной аффинностью к бета-лактамным антибиотикам обусловливает устойчивость к этим антибиотикам S. pneumoniae, Staphylococcus spp., N. gonorrhoeae, H. influenzae, Enterococcus spp.

Активное выведение антибиотиков из микробной клетки — функция транспортных белков, локализованных в цитоплазматической мембране микроорганизмов. Чаще всего этот механизм проявляется у Pseudomonas spp.

Нарушение проницаемости внешней мембраны микробной клетки (обычно утрата пориновых белков) встречается только у грамотрицательных бактерий, чаще всего в сочетании с другими механизмами устойчивости.

г) Природные пенициллины. Антибиотики этой группы активны в отношении грамположительных микроорганизмов (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) и некоторых грамотрицательных со сложными потребностями в отношении питания (Neisseria spp.). Препараты чувствительны к действию бета-лакгамаз грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, что является основным фактором, снижающим их клиническое значение.

д) Пенициллиназостабильные пенициллины. Первый антибиотик этой группы метициллин сегодня имеет лишь историческое значение. В силу относительно высокой токсичности и низкой стабильности препарат исключен из медицинского применения. Основным представителем этой группы в настоящее время является оксациллин. Принципиально важное свойство оксациллина — устойчивость к стафилококковым бета-лактамазам (пенициллиназам).

По спектру действия оксациллин сходен с природным пенициллином, однако по уровню активности существенно ему уступает, в связи с чем антибиотик применяется только для лечения верифицированных стафилококковых инфекций.

Устойчивость к оксициллину является маркером наличия у Staphylococcus spp. дополнительного ПСБ — ПСБ2а, опосредующего устойчивость этого микроорганизма ко всем бета-лактамным антибиотикам. Для обозначения данного свойства используется исторически сохранившийся термин «метициллинрезистентность» или его синоним — «оксациллинрезистентность». Для обозначения метициллин-резистентных S. aureus используется аббревиатура MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus), Staphylococcus spp. — MRSS (methicillin-resistant Staphylococcus spp.).

Благодаря относительно высокой стабильности при хранении оксациллин используется в диско-диффузионном методе для оценки чувствительности S. pneumoniae к пенициллину.

е) Аминопенициллины. Препараты этой группы активны в отношении основных клинически значимых грамположительных микроорганизмов — Staphylococcus spp. и Streptococcus spp., а также, что крайне важно, в отношении Enterococcus spp. Из грамотрицательных бактерий к аминопенициллинам высокочувствительны Neisseria spp. и М. catarrhalis. Несколько менее активны аминопенициллины в отношении Е. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus spp. и H. pylori.

Клиническое применение аминопенициллинов в настоящее время существенно ограничено широким распространением антибиотикорезистентности, обусловленной, в первую очередь, бета-лактамазами. Указанные ферменты продуцирует большинство бактерий, за исключением Streptococcus spp., Enterococcus spp. и H. pylori.

Планируя оценку чувствительности микроорганизмов к аминопенициллинам, следует иметь в виду, что критерии чувствительности разработаны не для всех комбинаций микроб—антибиотик. Так, для Enterobacteriaceae существуют критерии чувствительности только к ампициллину, результаты, получаемые при оценке чувствительности к этому антибиотику, следует экстраполировать и на амоксициллин.

ж) Карбоксипенициллины активны в отношении грамположительных микроорганизмов, за исключением Enterococcus spp. и MRSS, однако уровень их активности несколько ниже, чем у аминопенициллинов. Им свойственна природная активность в отношении подавляющего большинства грамотрицательных микроорганизмов, включая Р. aeruginosa. Исключением является низкая способность воздействовать на К. pneumoniae. Несмотря на широкий спектр антибактериальной активности карбоксипенициллинов, их использование ограничено в связи с широким распространением устойчивости среди большинства микроорганизмов.

При оценке чувствительности к карбоксипенициллинам следует помнить, что критерии чувствительности Enterobacteriaceae и Р. aeruginosa различаются.

Уреидопенициллины высокоактивны в отношении практически всего спектра грамотрицательных патогенов, а также в отношении подавляющего большинства грамположительных бактерий, включая Е. faecalis. Из-за высокой чувствительности к гидролизу, вызываемому подавляющим большинством бета-лактамаз, область практического применения этих антибиотиков в настоящее время сведена к минимуму. Реальное значение сохраняет лишь ингибиторзащищенный пиперациллин (пиперациллин/тазобактам).

Однако и этот антибиотик сегодня в РФ практически недоступен. Критерии чувствительности Enterobacteriaceae и Р. aeruginosa к уреи-допенициллинам различаются.

з) Цефалоспорины I поколения. Антибиотики этой подгруппы обладают наибольшей активностью в отношении S. pyogenes и Staphylococcus spp., как не продуцирующих, так и продуцирующих бета-лактамазы. Из грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам I поколения чувствительны лиш ь Escherichia spp., Salmonella spp., Shigella spp. и P. mirabilis. Однако лечение инфекций, вызываемых перечисленными бактериями, цефалоспоринами I поколения нецелесообразно из-за высокой частоты приобретенной устойчивости (препараты чувствительны к бета-лактамазам грамотрицательных бактерий как широкого, так и расширенного спектров) и наличия клинически существенно более эффективных препаратов других групп.

и) Цефалоспорины II поколения. Антибиотики этой подгруппы устойчивы к гидролизу, вызываемому плазмидными бета-лактамазами грамотрицательных бактерий широкого спектра. Однако следует отметить, что уровень активности цефалоспоринов II поколения в отношении таких бактерий, как Enterobacter spp., Serratia spp., по сравнению с препаратами III поколения невысок.

К цефалоспоринам II поколения относится подгруппа цефамицинов (цефок-ситин, цефотетан и цифметазол) — препаратов, обладающих активностью в отношении анаэробов и устойчивых к действию БЛРС.

В лабораторной практике такое свойство цефамицинов, как устойчивость к БЛРС, используется для дифференцировки штаммов, продуцирующих БЛРС класса А и хромосомные бета-лактамазы класса С. Штаммы, продуцирующие БЛРС, проявляют устойчивость к цефалоспоринам III поколения, но сохраняют чувствительность к цефамицинам. Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы класса С, устойчивы к обеим группам антибиотиков.

к) Цефалоспорины III поколения. Антибиотики этой подгруппы составляют основу лечения широкого круга как внебольничных, так и госпитальных инфекций.

Общими свойствами цефалоспоринов III поколения является широкий спектр действия и высокая активность в отношении всего семейства Enterobacteriaceae. Активность в отношении грамположительных микроорганизмов несколько ниже, чем у цефалоспоринов I—II поколений, но клинически значимая. Они устойчивы к действию стафилококковых бета-лактамаз и бета-лактамаз широкого круга грамотрицательных микроорганизмов.

Все препараты гидролизуются БЛРС, однако скорость гидролиза отдельных представителей группы может существенно различаться. На практике это приводит к тому, что микроорганизм, продуцирующий эти ферменты, по формальным критериям может считаться чувствительным к цефалоспоринам III поколения, но в клинике эффективность антибиотиков окажется существенно сниженной. В этой связи возникла необходимость в проведении дополнительных исследований для детекции БЛРС.

л) Цефалоспорины VI поколения. Единственный представитель данной группы цефепим во многом сходен с цефалоспоринами III поколения, но имеются и практически важные отличия. Антибиотик высокоактивен в отношении грамположительных микроорганизмов — по уровню активности в отношении Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. он превосходит представителей III поколения. Высока активность цефепима и в отношении всех представителей Enterobacteriaceae, а также, что практически крайне важно, в отношении Pseudomonas spp. и других неферментирующих бактерий.

Антибиотик устойчив к гидролизу стафилококковыми бета-лактамазами и плазмидными бета-лактамазами широкого спектра грамотрицательных бактерий. Существенным его отличием от цефалоспоринов III поколения является устойчивость к гидролизу бета-лактамазами класса С (хромосомными и плазмидными). Цефепим разрушается БЛРС, однако в значительно меньшей степени, чем цефалоспорины III поколения. Вопрос о клиническом значении цефепима при инфекциях, вызываемых продуцентами БЛРС, окончательно не решен. Вероятно, в большинстве случаев антибиотик эффективен, однако не исключены клинические неудачи.

м) Карбапенемы обладают наиболее широким спектром активности из всех известных антибиотиков. К этим антибиотикам чувствительны практически все клинически значимые грамположительные и грамотрицательные бактерии.

Приобретенная устойчивость к карбапенемам распространена практически только среди Р. aeruginosa. Устойчивость среди Enterobacteriaceae встречается очень редко, она может быть обусловлена комбинацией нескольких механизмов (например, гиперпродукцией бета-лактамаз и снижением проницаемости). При выделении представителей этого семейства, устойчивых к карбапенемам, результаты необходимо тщательно проверять.

н) Монобактамы представлены единственным антибиотиком — азтреонамом. По уровню активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов (Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и других неферментиирующих бактерий) антибиотик сходен с цефалоспоринами III поколения, однако он полностью лишен активности в отношении грамположительных бактерий.

о) Ингибиторзащищенные бета-лактамы. Сегодня в медицинской практике доступны три ингибитора бета-лактамаз — клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Перечисленные соединения подавляют активность бета-лактамаз класса А, но не влияют на ферменты других классов. Клавулановая кислота входит в комбинации с амоксициллином и такарциллином, сульбактам — с ампициллином и цефоперазоном, тазобактам — с пиперациллином. Основным преимуществом защищенных производных является устойчивость к действию бета-лактамаз. Благодаря этим свойствам защищенные аминопенициллины проявляют активность в отношении продуцирующих бета-лактамазы штаммов Staphylococcus spp., Е. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., а также анаэробов.

- Читать далее "Краткая характеристика аминогликозидов"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 13.06.2019