Гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин) относятся к антибиотикам, ингибирующим биосинтез клеточной стенки бактерий. В норме гликопептиды связываются с концевым дипептидом D-Ala-D-Ala, входящим в состав дисахаридпентапептида— предшественника пептидогликан а — основного компонента клеточной стенки микроорганизмов. В результате такого связывания происходит блокада последних стадий синтеза пептидогликана включения предшественника в растущую цепь этого полимера и образования поперечных сшивок.

В спектр активности гликопептидов входит большинство грамположитель-ных микроорганизмов, однако реальное значение имеет активность антибиотиков в отношении Staphylococcus spp. и Enterococcus spp., в том числе проявляющих устойчивость к антибактериальным препаратам других групп. Соответственно и устойчивость перечисленных микроорганизмов к гликопептидам имеет наибольшее значение.

Несмотря на то, что ванкомицин применяется в медицинской практике с начала 50-х годов XX века, первое сообщение об устойчивости энтерококков к этому антибиотику появились только в конце 80-х годов (Vancomycin-resistant Enterococcus faecium — VRE faecium). К настоящему времени описано 6 фенотипов энтерококков, устойчивых к гликопептидным антибиотикам (от А до Е и G), их характеристика представлена в таблице ниже.

Фенотипы D, Е, G описаны у единичных штаммов. Наиболее широко распространены штаммы с фенотипами А и В. Устойчивость энтерококков к ванкомицину опосредуется достаточно сложными механизмами.

У штаммов энтерококков, демонстрирующих фенотипы А и В, обнаруживается модифицированный предшественник: вместо дипептида D-Ala-D-Ala в его состав входит дипептид D-Ala-D-Lac. Аффинность гликопептидов к D-Ala-D-Lac резко снижена.

У энтерококков, демонстрирующих фенотип VanA, синтез модифицированного предшественника является результатом активности, как минимум, 7 генов, входящих в состав оперона, локализованного на транспозоне Tn1546. Указанный транспозон чаще локализуется на плазмидах, однако может находиться и в составе хромосомы. Два из входящих в оперон генов (VanR и VanS) кодируют систему регуляции экспрессии резистентности. Продукт гена VanS является сенсором присутствия ванкомицина в окружающей среде, а продукт гена VanR является регулятором синтеза продуктов генов VanA, VanH и VanX.

Синтез продуктов перечисленных генов носит индуцибельный характер, их экспрессия начинается только после воздействия на микроорганизм гликопептидного антибиотика. Белок VanH является дегидрогеназой, ответственной за синтез D-лактата, белок VanA осуществляет синтез дипептида D-Ala-D-Lac, белок VanX разрушает нормальный дипептид D-Ala-D-Ala. Продукты генов VanY и VanZ не являются обязательными для проявления устойчивости к гликопептидам, но оказывают некоторое влияние на ее выраженность. Структура оперона, определяющего фенотип VanB, принципиально сходна со структурой оперона VanA, описанной выше.

Фенотипы VanA и VanB распространены преимущественно среди Е. faecium, но встречаются и среди Е. faecalis. К энтерококкам, демонстрирующим фенотип VanC, относятся Е. gallinarum, Е. casseliflavus и Е. flavescens. Характерной особенностью данного фенотипа является низкий уровень устойчивости к ванкомицину при полной чувствительности к тейкопланину. Устойчивость к ванкомицину является видовым признаком перечисленных видов энтерококков. Механизм резистентности, как и других энтерококков, связан с продукцией модифицированного мономерного предшественника пептидогликана.

Однако в отличие от энтерококков фенотипов А и В, в данном случае концевым дипептидом является D-Ala-D-Ser. Детерминанты, ответственные за синтез модифицированного предшественника, локализованы на хромосоме микроорганизмов. Среди энтерококков трех перечисленных видов встречаются штаммы, демонстрирующие высокий уровень устойчивости к ванкомицину. Этот феномен связан с приобретением в дополнение к генам кластера VanC подвижных генетических элементов (плазмид) с генами кластеров VanA и VanB.

Устойчивости к гликопептидам среди стафилококков долгое время не обнаруживали. Впервые устойчивость к гликопептидам была описана у коагулазонегативных стафилококков. У штаммов S. haemolyticus устойчивость к гликопептидам распространена шире, чем среди штаммов S. epidermidis. Механизмы резистентности у коагулазонегативных стафилококков детально не изучены.

В 1996 г. В Японии были выделены штаммы S. aureus, со сниженной чувствительностью к ванкомицину, в последующие годы подобные штаммы были выделены и в других географических регионах. МПК ванкомицина в отношении таких штаммов колеблется в пределах 8,0-16,0 мкг/мл (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus или glycopeptide intermediate Staphylococcus aureus — VISA или GISA). При лечении ванкомицином вызываемых такими микроорганизмами инфекций наблюдают клинические неудачи. Снижение чувствительности к ванкомицину связано с усилением синтеза пептидогликана и уменьшением образования поперечных сшивок, клеточная стенка у штаммов GISA значительно толще, чем у чувствительных штаммов.

В результате описанных изменений значительная часть ванкомицина связывается в верхних слоях клеточной стенки и не достигает нужной мишени.

Кроме описанного механизма устойчивости в эксперименте была показана возможность передачи стафилококкам от энтерококков плазмиды, кодирующей детерминанты высокого уровня устойчивости к ванкомицину, однако в клинике такой феномен не обнаруживали до 2002 г., когда с небольшим интервалом появились два сообщения из США о выделении в различных географических регионах (Пенсильвания и Мичиган) штаммов S. aureus с высоким уровнем устойчивости к ванкомицину. У выделенных штаммов был обнаружен ген VanA, характерный для ванкомицинустойчивых энтерококков. Вероятно, ранее наблюдавшийся только в эксперименте феномен передачи от энтерококков к стафилококкам плазмиды, кодирующей устойчивость к ванкомицину, произошел и в клинике.

- Читать далее "Краткая характеристика оксазолидинонов"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 13.06.2019