Описание основных свойств фторхинолонов несколько затрудняется отсутствием общепринятой их классификации.

Хинолоновые препараты, зарегистрированные в Российской Федерации, а также те, которые, вероятно, будут зарегистрированы в обозримом будущем, приведены в таблице ниже.

Мишенью действия хинолонов являются бактериальные топоизомеразы — топоизомераза IV и ДНК-гираза, ферменты, изменяющие пространственную конфигурацию молекулы ДНК на различных этапах ее репликации. Каждый фермент состоит из четырех субъединиц: ДНК-гираза —из двух субъединиц gyrA и двух субъединиц gyrB (соответствующие гены — gyrA и gyrB), топоизомераза IV — из субъединиц рагС и рагЕ (соответствующие гены — parC и parE). Гены обоих ферментов локализованы на бактериальной хромосоме. Топоизомераза IV осуществляет разрезание на отдельные хромосомы формирующуюся в ходе репликации линейную молекулу ДНК. Одна из основных функций ДНК-гиразы заключается в снятии напряжения, возникающего впереди репликационной вилки в результате расплетения двойной спирали ДНК в ходе репликации.

У грамотрицательных бактерий наибольшее сходство хинолоны проявляют к ДНК-гиразе, благодаря чему именно этот фермент является первичной мишенью их действия. У грамположительных бактерий ситуация неоднозначная, о чем свидетельствуют существенные противоречия между результатами биохимических и генетических методов исследования. При использовании биохимических методов оказывается, что у S. pneumoniae для большинства хинолонов первичной мишенью действия оказывается топоизомераза IV, экспериментальные соединения ситафлоксацин и клинафлоксацин обладают приблизительно одинаковой аффинностью к обоим ферментам. По данным, полученным при помощи генетических методов, у спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина первичной мишенью является ДНК-гираза. Гемифлоксацин, ситафлоксацин и клинафлоксацин, вероятно, обладают приблизительно одинаковым сродством к обоим ферментам.

Основным механизмом устойчивости к хинолонам является снижение аффинности препаратов к комплексу ДНК — фермент, что происходит в результате спонтанных мутаций, приводящих к аминокислотным заменам в полипептидных цепях ДНК-гиразы или топоизомеразы IV. Для снижения аффинности к хинолонам значение имеют лишь мутации, возникающие на участках полипептидных цепей, входящих в состав хинолонового кармана. Участки получили название «область, детерминирующая устойчивость к хинолонам». Размер этой области у субъединицы А ДНК-гиразы кишечной палочки составляет около 40 аминокислот. В связи с наличием у хинолонов двух мишеней действия устойчивость к ним формируется ступенеобразно. После возникновения и селекции мутаций в генах фермента, являющегося первичной мишенью, антибактериальный эффект проявляется за счет подавления активности фермента, являющегося вторичной мишенью. Если воздействие хинолонов на микроорганизм продолжается, то возможно возникновение и селекция мутаций во вторичной мишени и, как следствие, дальнейшее повышение МПК. У штаммов микроорганизмов с высоким уровнем устойчивости обычно обнаруживают несколько мутаций в генах обеих топоизомераз.

Первый хинолон — налидиксовая кислота — проявляет активность в отношении некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae, прежде всего кишечной палочки, протея, клебсиелл. Пипемидиевая и оксолиниевая кислоты во многом сходны с налидиксовой кислотой, однако в настоящее время они утратили практическое значение.

Из ранних фторированных хинолонов практическое значение сохраняет норфлоксацин, обладающий достаточной активностью в отношении основных представителей семейства Enterobacteriaceae. Пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин характеризуются сходной активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов. К препаратам высокочувствительны все представители семейства Enterobacteriaceae, Haemophilus spp., Moraxella spp., Legionella spp., Neisseria spp. (МПК колеблется в пределах 0,03-0,5 мкг/мл). Менее чувствительны псевдомонады и другие неферментирующие микроорганизмы (МПК — в пределах 2,0-8,0 мкг/мл). При этом необходимо отметить, что по уровню активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов ципрофлоксацин несколько превосходит другие, даже наиболее новые фторхилоны. Активность рассматриваемой группы хинолонов в отношении грамположительных микроорганизмов существенно меньше. Так, в отношении стафилококков МПК колеблется в пределах 0,5-1,0 мкг/мл, а в отношении стрептококков (прежде всего пневмококков) и энтерококков — в пределах 1,0-2,0 мкг/мл.

Как будет показано ниже, такой уровень активности имеет ограниченное клиническое значение. Атипичные патогены (хламидии и микоплазмы) и анаэробы мало или умеренно чувствительны. Некоторое клиническое значение имеет активность офлоксацина в отношении Chlamydia trachomatis. Наиболее интересной и перспективной группой фторхинолов являются так называемые антипневмококковые препараты. В целом они отличаются повышенным сродством к топоизомеразам грамположительных бактерий и как следствие — существенно большей активностью. Причем в ряду левофлоксацин — спарфлоксацин — моксифлоксацин отмечается выраженное повышение активности. Если МПК левофлоксацина в отношении пневмококков только в 2 раза меньше, чем МПК ципрофлоксацина и офлоксацина и колеблется в пределах 0,5-1,0 мкг/мл, то для спарфлоксацина и моксифлоксацина этот показатель составляет 0,25 мкг/мл и меньше, а для клинафлоксацина (препарата, не вошедшего в медицинскую практику) и гемифлоксацина — 0,06 мкг/мл. Важным свойством «антипневмококковых» хинолонов является их высокая активность в отношении атипичных патогенов (хламидий и микоплазм); для этих препаратов также характерно появление некоторой активности в отношении анаэробов, однако клиническое значение этого свойства не установлено.

В отношении грамотрицательных микроорганизмов «антипневмококковые препараты проявляют приблизительно такую же активность, как и другие фторхинолоны.

У грамотрицательных бактерий в подавляющем боынинстве случаев выявляют полную перекрестную резистентность между пефлоксацином, офлоксацином, ципрофлоксацином, ломефлоксацином, левофлоксацином, спарфлоксацином, гатифлоксацином и моксифлоксацином. В отношении небольшого количества штаммов грамотрицательных бактерий, устойчивых к перечисленным препаратам, активность могут сохранять клинафлоксацин, ситафлоксацин и гемифлоксацин. Некоторые уропатогенные энтеробактерии могут быть устойчивыми к норфлоксацину, но сохранять чувствительность ко всем другим фторхинолонам.

У грамположительных бактерий закономерности перекрестной устойчивости между фторхинолонами несколько иные. Штаммы, устойчивые к ципрофлоксацину и офлоксацину, как правило, сохраняют чувствительность к «антипневмококковым» препаратам.

Недавно был описан принципиально новый механизм устойчивости бактерий к фторхинолонам, опосредуемый белком, предотвращающим связывание хинолонов с топоизомеразами. Крайне важно то, что ген, кодирующий указанный белок, локализован на плазмиде.

- Читать далее "Краткая характеристика макролидов, кетолидов и линкосамидов"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 13.06.2019